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        吡嗪類碳酰肼化合物與CT-DNA相互作用及體外抑菌活性

        2023-02-06 13:19:36張余珍劉向榮楊再文趙順省
        合成化學(xué) 2023年1期
        關(guān)鍵詞:吡嗪單晶銅綠

        張余珍, 劉向榮,2*, 楊再文,2, 趙順省,2

        (1. 西安科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院,陜西 西安 710054;2.自然資源部煤炭資源勘查與綜合利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,陜西 西安 710021)

        新藥物的研發(fā)關(guān)系到人類健康和社會發(fā)展的可持續(xù)性。大多數(shù)藥物,尤其是抗菌藥物,長期使用會導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性,從而影響藥物療效。對于應(yīng)用時間越長,使用范圍越廣的抗菌藥物,細(xì)菌的耐藥性往往越嚴(yán)重[1]。四環(huán)素是抑制細(xì)菌蛋白合成的一種廣譜抑菌劑,早在1948年開始用于臨床,對常見的革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌具有良好的抑菌作用。然而,近年來由于病菌對此類抑菌藥物耐藥性普遍升高以及此類藥物引起的不良反應(yīng)增多,藥物的臨床應(yīng)用受到很大的限制[2]。因此,新型抑菌藥物的研發(fā)一直是研究者們關(guān)注的焦點(diǎn)。

        酰肼(—CO—NH—NH—)類化合物以及含腙(—C=NHN—)基團(tuán)化合物因其具有抗菌[3-4]、抗癌[5-6]、抗病毒[7]和殺蟲[8]等生物活性,被廣泛用于醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域[9]。吡嗪是一類雙氮雜環(huán)化合物,易降解和毒性小的特點(diǎn)奠定了其在新型藥物分子研發(fā)過程中的重要性[10]。據(jù)統(tǒng)計,美國FAD批準(zhǔn)上市的小分子藥物中75%以上都含有氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)[11]。因此,向酰肼化合物中引入活性結(jié)構(gòu)腙基團(tuán)和吡嗪環(huán)制備新型抑菌藥物具有重要意義。小牛胸腺DNA(CT-DNA)是一種天然DNA,是藥物分子發(fā)揮作用的重要靶點(diǎn)。通過化學(xué)分析測試的方法研究藥物分子和CT-DNA相互作用的強(qiáng)弱,能夠判斷藥物分子的生物活性。YANG等[12]利用紫外-可見光譜和熒光光譜法對合成的3種吡嗪類酰腙化合物1~3與CT-DNA的相互作用進(jìn)行了研究,結(jié)果證明其與CT-DNA相互作用的強(qiáng)弱順序?yàn)?>1>3,并以金黃色葡萄球菌作為實(shí)驗(yàn)菌種,測得化合物1~3的抑菌活性大小順序?yàn)?>1>3,與光譜法測試的結(jié)果一致。張軍軍等[13]通過紫外-可見光譜法和黏度法發(fā)現(xiàn)合成的4種新型吡啶類化合物1~4與CT-DNA相互作用強(qiáng)弱順序?yàn)?>2>1>4,并對恥垢分枝桿菌進(jìn)行了抑菌活性研究,結(jié)果表明抑菌活性大小順序也是3>2>1>4。CEREN等[14]采用紫外-可見光譜法和電化學(xué)法對合成的6種新型3-亞氨基衍生物與CT-DNA相互作用進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)化合物3與CT-DNA相互作用最強(qiáng),并測得化合物3對癌細(xì)胞株MCF-7、 SKOV-3、 HuP-T3和PC3均達(dá)到最優(yōu)抑制活性。由此可見,藥物分子與CT-DNA相互作用越強(qiáng),生物活性越好。相較于直接利用生物方法測試藥物分子的生物活性,以化學(xué)分析測試方法研究藥物分子與CT-DNA相互作用強(qiáng)弱來判斷藥物分子的生物活性具有更加快速、便捷和能大批量測試的優(yōu)點(diǎn)[15],也受到越來越多研究者的采用。目前,主要利用光譜法、微量熱法、分子對接法、電化學(xué)法和黏度法等化學(xué)分析測試的方法研究藥物分子與CT-DNA的相互作用[16-18]。其中,微量熱法能夠直接測出藥物分子與CT-DNA相互作用的具體作用時長以及焓變(ΔH)等熱力學(xué)參數(shù)[18]。另外,分子對接模擬計算技術(shù)也越來越多地被用來模擬藥物分子與DNA的最佳結(jié)合方式與具體結(jié)合位點(diǎn),從而推測結(jié)合機(jī)制[20]。

        本研究利用生物活性相疊加的原理[21],向酰肼化合物中引入活性結(jié)構(gòu)腙基團(tuán)和吡嗪環(huán),設(shè)計合成了3種新型吡嗪類碳酰肼化合物a~c。采用元素分析和核磁共振氫譜對化合物a~c進(jìn)行了表征。通過溶劑揮發(fā)法培養(yǎng)得到了化合物a的單晶,并利用X-射線單晶衍射測定化合物a的晶體結(jié)構(gòu)。采用紫外-可見光譜研究化合物a~c與CT-DNA相互作用的模式;通過微量熱實(shí)驗(yàn)測定了化合物a~c與CT-DNA相互作用的具體時長以及熱力學(xué)參數(shù);利用分子對接模擬計算了化合物a~c與DNA相互作用的具體結(jié)合位點(diǎn)。通過牛津杯實(shí)驗(yàn),以四環(huán)素為陽性對照,DMSO為陰性對照,測定了化合物a~c分別對兩種常見的革蘭氏陽性菌(枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌)和兩種常見的革蘭氏陰性菌(銅綠假單胞菌、大腸桿菌)的體外抑菌活性,發(fā)現(xiàn)抑菌活性優(yōu)良的新型吡嗪類碳酰肼化合物?;衔颽~c的合成路線見圖1。

        圖1 a~c的合成路線

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        Bruker Apex-Ⅱ CCD型X-射線單晶衍射儀(美國Bruker Smart公司);WRS-IB型熔點(diǎn)儀(中國北京佳航博創(chuàng)科技有限公司);PE-2400-Ⅱ型元素分析儀、GXIV5.0.1型傅里葉變換紅外光譜儀(美國Perkin Elmer公司);Bruker-400M型核磁共振波譜儀(德國Bruker公司);TU-1900型紫外-可見分光光度計(中國北京普析通用儀器公司);C80微量熱儀,(法國Setaram公司)。

        5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯、水合肼(80%)、對甲基苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、對羥基苯甲醛等購自Aladdin試劑(上海)有限公司;CT-DNA(小牛胸腺DNA)為生物試劑,購自美國Sigma公司;枯草芽孢桿菌(CICC No.24675)、金黃色葡萄球菌(CICC No.10001)、銅綠假單胞菌(CICC No.10204)和大腸桿菌(CICC No.10003)購自中國工業(yè)微生物菌種保藏管理中心(CICC);瓊脂粉、蛋白胨、酵母浸粉等購自北京奧博星生物技術(shù)有限公司。以上試劑使用前均未處理。

        1.2 化合物a~c的合成

        (1) 5-肼基-吡嗪-2-碳酰肼的合成

        向150 mL圓底燒瓶中加入8.629 g(50 mmol)的5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯和50 mL無水乙醇,溶解,加入10 mL 80%水合肼,75 ℃下回流反應(yīng)4~5 h。抽濾,得到的濾餅即為粗產(chǎn)物,用乙醇對其洗滌3次,過濾烘干,得橘黃色固體5-肼基-吡嗪-2-碳酰肼,產(chǎn)率89.7%; m.p. 240.81~241.21 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.39(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.05(s, 1H), 4.45(s, 4H); IR(KBr)v: 3331, 3290, 3207, 3140(N—H), 1641(C=O), 1295(C—N) cm-1; Anal. calcd for C5H8N6O: C 35.71, H 4.80, N 49.98, found C 35.92, H 4.37, N 49.50。

        (2) 化合物a~c的合成

        向150 mL圓底燒瓶中加入0.841 g(5 mmol)的5-肼基-吡嗪-2-碳酰肼和50 mL無水乙醇,加熱攪拌使其完全溶解,加入585 μL的4-甲基苯甲醛(5 mmol),75 ℃下回流反應(yīng)4~5 h,使其完全反應(yīng),過濾后將濾液靜置3 d后出現(xiàn)淡黃色針狀晶體,即為化合物a的單晶,用于X-射線單晶衍射測試,產(chǎn)率67.8%; m.p. 245.24~245.74 ℃; IR(KBr)v: 3375, 3203, 3111(N—H), 3006(C—H), 1665(C=O), 1590(C=N), 1400(C—N) cm-1。

        化合物b的合成方法與化合物a相似,反應(yīng)試劑及條件均不變,只需將4-甲基苯甲醛替換成4-甲氧基苯甲醛即可,得到黃色粉末狀的化合物b,產(chǎn)率69.7%; m.p. 233.76~234.96 ℃; IR(KBr)v: 3418, 3303, 3193(N—H), 3006(C—H), 1659(C=O), 1573(C=N), 1400(C—N), 1252(C—O—C) cm-1。

        化合物c的合成方法與化合物a相似,反應(yīng)試劑及條件均不變,只需將4-甲基苯甲醛替換成4-羥基苯甲醛即可,得到黃色粉末狀的化合物c,產(chǎn)率59.7%; m.p. 218.43~219.07 ℃; IR(KBr)v: 3729(O—H), 3384, 3342, 3198(N—H), 3006(C—H), 1651(C=O), 1596(C=N), 1400(C—N), 1230(C—O) cm-1。

        1.3 化合物a的晶體結(jié)構(gòu)測試

        化合物a的單晶衍射數(shù)據(jù)在Bruker Apex-Ⅱ CCD X-射線單晶衍射儀上完成。在173.00 K下,以石墨單色器單色化的Mo靶X-射線作為入射光源,利用SHELXL程序[22]解析及精修化合物a的單晶結(jié)構(gòu),并用全矩陣最小二乘法對晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行修正。

        1.4 化合物a~c與CT-DNA相互作用研究

        緩沖液:1.0×10-2mol·L-1, pH=7.9的Tris-H2O-HCl; CT-DNA溶液和化合物a~c溶液:1.0×10-4mol·L-1,用緩沖液配制。

        (1) 化合物a~c的紫外-可見光譜

        分別將3 mL緩沖液和3 mL化合物溶液加入?yún)⒈瘸睾蜆悠烦?在樣品池中逐次滴加50 μL CT-DNA溶液,連續(xù)滴加5次,每次滴加后等待5 min,掃描范圍為200~600 nm。

        (2) 化合物a~c的微量熱實(shí)驗(yàn)

        分別將1 mL緩沖液和1 mL化合物溶液加入?yún)⒈瘸睾蜆悠烦氐南聦?中間用隔膜分開,在參比池和樣品池的上層分別加入1 mL的CT-DNA溶液。升溫速率為0.001 ℃/min, 25 ℃下,待基線平穩(wěn)后混合兩層溶液,測定化合物的熱流曲線。

        (3) 化合物a~c的分子對接模擬

        本文所有對接在AutoDock 4.2上進(jìn)行,對接過程采用半柔性對接[23]。DNA序列為1XWR(PDB-ID),從RCSB蛋白數(shù)據(jù)庫中下載。對接網(wǎng)格以DNA為中心,格點(diǎn)間隔0.375 ?,網(wǎng)格大小100 ?×70 ?×70 ?,保證對接區(qū)域覆蓋整個DNA片段。對接過程中,使用Lamarckian遺傳算法[24],計算輪數(shù)100。軟件PyMOL和Discovery Studio 4.5用于可視化處理[25]。

        1.5 化合物a~c的體外抑菌測定

        在培養(yǎng)皿中加入20 mL LB培養(yǎng)基(組成:10 g NaCl、10 g蛋白胨、5 g酵母粉和1000 mL蒸餾水),在培養(yǎng)基表面均勻涂抹一定量的菌液(菌液濃度為106cfu·mL-1),將牛津杯呈正三角形放置于涂抹菌液的LB培養(yǎng)基表面,向牛津杯中加入化合物溶液后用封口膜封口,于37 ℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)17~18 h,測量三個抑菌圈直徑并取平均值。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 化合物a~c的組成及結(jié)構(gòu)表征

        (1) 元素分析

        通過元素分析測定了化合物a~c的C、H和N組成,結(jié)果見表1。由表1可看出實(shí)際測量值與理論計算值的C、 H和N百分比含量相近,說明合成的化合物a~c較為純凈,且合成的化合物a~c在元素組成上符合目標(biāo)化合物。

        表1 a~c的元素分析

        (2) 核磁共振氫譜分析

        化合物a~c的核磁共振氫譜見圖2,化合物a~c中—CONH—的質(zhì)子峰出現(xiàn)在δ11.57~11.43之間;δ9.87處為化合物c中—OH上的質(zhì)子峰;化合物a~c中—C=NNH—的質(zhì)子峰出現(xiàn)在δ9.61~9.58之間;吡嗪環(huán)上的質(zhì)子峰出現(xiàn)在δ8.66~8.61和8.12~8.09之間;—N=CH—上的質(zhì)子峰出現(xiàn)在δ8.55~8.49之間;苯環(huán)上的質(zhì)子峰出現(xiàn)在δ7.68~6.84之間;—NH2上的質(zhì)子峰出現(xiàn)在δ4.55~4.53之間;δ3.81處為化合物b中—OCH3上的質(zhì)子峰;δ2.35處為化合物a中—CH3的質(zhì)子峰。化合物a~c中氫原子個數(shù)與理論個數(shù)相同,說明合成的化合物即為目標(biāo)產(chǎn)物。

        δ

        (3) 化合物a的晶體結(jié)構(gòu)分析

        化合物a的單胞圖見圖3,單胞堆積圖見圖4,晶體學(xué)參數(shù)及主要鍵長及鍵角數(shù)據(jù)見表2。由表2晶體學(xué)參數(shù)可知,化合物a的晶體屬于單斜晶系,空間群為C2/c,晶胞參數(shù)為a=17.321(2)?,b=20.543(3) ?,c=11.4454(15) ?,α=90°,β=129.747(3)°,γ=90°, Z=8。

        圖3 化合物a的晶體結(jié)構(gòu)

        圖4 化合物a的晶胞堆積

        表2 a的晶體學(xué)參數(shù)和主要鍵長(nm)及鍵角(°)

        化合物a中N5—C13鍵長為0.1332(3) nm, N5—N6鍵長為0.1411(2) nm,O1—C13的鍵長為0.1244(2) nm,是典型的C=O,說明化合物a中存在酰肼基團(tuán)(—CONHNH—)。N1—N2的鍵長為0.1372(2) nm, C8—N1鍵長為0.1272(3) nm,為典型的C=N,說明化合物a中存在腙基團(tuán)(—CNNH—)。苯環(huán)中的扭轉(zhuǎn)角C2—C3—C4—C5、C3—C4—C5—C6、C4—C5—C6—C7分別為0.1(4)°、-0.6(4)°和0.2(4)°,吡嗪環(huán)中的扭轉(zhuǎn)角C11—N3—C9—C10、C12—N4—C10—N9、N3—C9—C10—N4分別為0.1(3)°、 0.7(3)°和-0.5(3)°,表明苯環(huán)和吡嗪環(huán)之間存在一定的夾角。扭轉(zhuǎn)角N1—N2—C9—N3、N2—N1—C8—C5、N6—N5—C13—O1、N6—N5—C13—C12分別為-179.6(2)°、 178.7(2)°、 -7.0(3)°和171.8(2)°,表明化合物a不具備良好的共平面性?;衔颾和化合物c與化合物a除苯環(huán)對位基團(tuán)不同外,其余結(jié)構(gòu)均相同,因此,推測化合物b和化合物c同樣不具備良好的共平面性。

        2.2 化合物a~c與CT-DNA相互作用分析

        (1) 紫外-可見光譜結(jié)果分析

        化合物a~c在不同濃度CT-DNA下的紫外-可見光譜見圖5~7。由圖5~7觀察到化合物a~c分別在358、 361和359 nm處出現(xiàn)最大吸收峰,隨CT-DNA濃度的增大,化合物a~c呈現(xiàn)不同程度規(guī)律的減色效應(yīng),出現(xiàn)這種效應(yīng)說明化合物以插入或溝槽的模式與CT-DNA相互作用。這是由于化合物本身存在的空π軌道與CT-DNA發(fā)生了耦合而填充部分電子,導(dǎo)致π-π*電子躍遷能量降低,出現(xiàn)了減色效應(yīng)。此外,最大吸收波長伴有微弱的紅移現(xiàn)象,而紅移現(xiàn)象經(jīng)常出現(xiàn)在插入作用中,主要表現(xiàn)為化合物與CT-DNA間的共軛作用增強(qiáng),π-π*電子躍遷能量降低。

        λ/nm

        化合物a~c與CT-DNA相互作用的結(jié)合參數(shù)見表3。化合物與CT-DNA的結(jié)合常數(shù)Kb通過Benesi-Hildebrand方程算得。以[CT-DNA]/(εa-εf)對[CT-DNA]作圖,見圖8,所得直線斜率與截距之比即為Benesi-Hildebrand方程中Kb值。算得化合物a~c與CT-DNA相互作用的結(jié)合常數(shù)Kb值分別為1.54×106、 1.45×106和1.61×106L·moL-1,Kb越大,化合物與CT-DNA相互作用的結(jié)合能力越強(qiáng)[26]。因此,化合物a~c與CT-DNA相互作用的結(jié)合能力大小順序?yàn)?c>a>b。

        λ/nm

        λ/nm

        [CT-DNA]×10-5/(mol·L-1)

        表3 化合物a~c與CT-DNA相互作用的結(jié)合參數(shù)

        (2) 微量熱實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

        化合物a~c與CT-DNA相互作用的熱流曲線圖見圖9。從圖9可以看出化合物a~c與CT-DNA混合后發(fā)生了放熱反應(yīng)?;衔颽~c的熱流值分別在3.55、 3.91和3.77 min時刻達(dá)到最大,表明此刻化合物與CT-DNA作用效果最強(qiáng)?;衔颽~c與CT-DNA相互作用的反應(yīng)時長分別為33.91、 35.50和36.77 min,均在40 min以內(nèi),表明化合物a~c與CT-DNA的相互作用十分迅速。化合物a~c與CT-DNA作用時的焓變(ΔH)分別為-5.77×103、 -5.50×103和-5.96×103kJ·moL-1,焓變值越大,化合物與CT-DNA的相互作用越強(qiáng),說明它們與CT-DNA相互作用的大小順序?yàn)?c>a>b。

        Time/min

        化合物a~c與CT-DNA相互作用的焓變(ΔH)可通過C80微量熱儀測得,作用過程的吉布斯自由能(ΔG)和熵變(ΔS)值通過熱力學(xué)方程計算,計算,計算結(jié)果見表4。由表4可知:ΔH<0, ΔS<0,說明作用力是由氫鍵和范德華力占主導(dǎo),ΔG<0, ΔS<0,說明化合物與CT-DNA分子間作用是自發(fā)進(jìn)行的放熱反應(yīng)。

        表4 化合物a~c與CT-DNA相互作用的熱力學(xué)參數(shù)

        (3) 分子對接結(jié)果分析

        紫外-可見光譜結(jié)果證明化合物a~c與CT-DNA的結(jié)合方式為插入作用,因此,選擇有嵌插間隙的DNA片段(PDB ID: 1XWR)作為與化合物a~c對接的DNA模型。

        化合物a~c與DNA的對接結(jié)果見圖10~12。根據(jù)分子對接模擬計算出化合物a~c與DNA對接的具體結(jié)合位點(diǎn),結(jié)果列于表5。由圖10~12以及表5可以看出化合物a和化合物b與DNA的結(jié)合位點(diǎn)包括A鏈DC4、 DG5和B鏈DC4、 DG5以及DA6,化合物c與DNA的結(jié)合位點(diǎn)包括A鏈DC4、DG5和B鏈DC4、 DG5。化合物a~c與DNA對接過程的相互作用包括氫鍵作用、疏水作用和靜電作用,其中氫鍵作用和疏水作用是對接化合物a~c與DNA結(jié)合的主要作用力。對接化合物a~c中的苯環(huán)、吡嗪環(huán)、羥基、甲基碳、甲氧基碳、腙基團(tuán)以及酰肼基團(tuán)是對接化合物a~c與DNA相互作用過程最有利的結(jié)合位點(diǎn)。

        圖10 (ⅰ)化合物a在DNA中的最優(yōu)對接姿勢;(ⅱ) 化合物a與DNA對接模式及結(jié)合位點(diǎn)

        表5 化合物a~c與DNA對接的具體結(jié)合位點(diǎn)

        2.3 化合物a~c的體外抑菌活性分析

        四環(huán)素(陽性對照,2.00 mg/mL)、 DMSO溶液(陰性對照)以及化合物a~c(系列濃度為2.00、 1.00、 0.50和0.25 mg/mL)對枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和大腸桿菌的生長抑制圈見圖13~16,對4種菌的抑菌圈平均直徑見表6。

        化合物對細(xì)菌的生長抑制形成的抑菌圈越大,說明其抑菌活性越強(qiáng)。根據(jù)圖13~16和表6數(shù)據(jù)可知,DMSO對4種細(xì)菌幾乎沒有抑制作用,而四環(huán)素對4種細(xì)菌均具有較強(qiáng)的抑制作用?;衔颽~c對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌表現(xiàn)出良好的抑制活性。與對照藥物四環(huán)素(2.00 mg/mL)相比,化合物a~c對銅綠假單胞菌表現(xiàn)出更優(yōu)的體外抑菌活性。其中,化合物a表在濃度為1.00 mg/mL時,對銅綠假單胞菌的抑菌圈直徑達(dá)到25.46 mm,化合物b在濃度為1.00 mg/mL時,對銅綠假單胞菌的抑菌圈直徑達(dá)到24.11 mm,化合物c在濃度為2.00 mg/mL時,對銅綠假單胞菌的抑菌圈直徑達(dá)到25.60 mm。

        表6 化合物a~c的體外抑菌數(shù)據(jù)

        圖11 (ⅰ) 化合物b在DNA中的最優(yōu)對接姿勢;(ⅱ) 化合物b與DNA對接模式及結(jié)合位點(diǎn)

        圖12 (ⅰ) 化合物c在DNA中的最優(yōu)對接姿勢;(ⅱ) 化合物c與DNA對接模式及結(jié)合位點(diǎn)

        圖13 四環(huán)素(ⅰ)和DMSO(ⅱ)對測試菌種的抑菌圈(A、 B、 C和D分別代表枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和大腸桿菌)

        圖14 化合物a對測試菌種的抑菌圈(A、 B、 C和D分別代表枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和大腸桿菌)

        圖15 化合物b對測試菌種的抑菌圈(A、 B、 C和D分別代表枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和大腸桿菌)

        圖16 化合物c對測試菌種的抑菌圈(A、 B、 C和D分別代表枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和大腸桿菌)

        本文合成了3種新型吡嗪類碳酰肼化合物a~c,通過溶劑揮發(fā)法培養(yǎng)得到了化合物a的單晶并采用X-射線單晶衍射測得化合物a的晶體結(jié)構(gòu)為單斜晶系。紫外-可見光譜分析表明,化合物a~c與CT-DNA間的作用模式均為插入作用。微量熱實(shí)驗(yàn)證明化合物a~c與CT-DNA相互作用大小順序?yàn)?c>a>b。分子對接計算結(jié)果顯示,化合物a~c與DNA分子相互作用的具體結(jié)合位點(diǎn)包括A鏈DC4和DG5以及B鏈DC4和DG5。體外抑菌實(shí)驗(yàn)表明,化合物a~c對銅綠假單胞菌表現(xiàn)出良好的抑菌活性,并且化合物c的抑菌活性最強(qiáng),與微量熱結(jié)果一致。因此,化合物c有望成為新型抗銅綠假單胞菌藥物。

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