宋運蓮，丁維燕，邵榮雅，盧芳燕

我國是小兒肝臟疾病的高發(fā)國家，每年新生的肝病兒童高達2 000萬例，肝移植術作為終末期肝病患兒有效的治療方法，其效果已經(jīng)得到臨床認可[1-2]。研究顯示嬰幼兒肝移植預后較好，5年生存率高達82%～98%[3]，但是肝移植術后腹瀉發(fā)生率達10%，多發(fā)生在術后4個月內(nèi)，且其中80%的腹瀉患兒將腹瀉持續(xù)到術后8個月，嚴重影響患兒生活健康[4]。眾所周知，腹瀉本身也是嬰幼兒高發(fā)的疾病，嬰幼兒期恰好是小兒肝移植手術最佳的年齡階段，患兒術后早期并發(fā)癥中敗血癥、排斥反應、病毒感染等也是導致患兒出現(xiàn)腹瀉的促進因素[5]。肝移植術后腹瀉輕者可導致患兒皮膚受損，發(fā)生尿布性皮炎，嚴重者患兒因腹瀉發(fā)生電解質(zhì)紊亂甚至脫水，使藥物毒性增加甚至并發(fā)排斥反應，使疾病綿延，增加住院天數(shù)[6]。因此，全面了解患兒移植術后出現(xiàn)腹瀉的臨床表現(xiàn)、致病因素、治療及護理要點，對后續(xù)開展臨床工作至關重要。本文對肝移植術后患兒腹瀉進行綜述，以期對臨床工作提供理論依據(jù)。

1 肝移植術后患兒腹瀉的臨床表現(xiàn)

肝移植術后患兒腹瀉與非移植術后腹瀉的臨床一般表現(xiàn)無明顯差異性[3]，主要表現(xiàn)大便次數(shù)，每日≥3次，大便形態(tài)由軟變稀。但是個別的腹瀉表現(xiàn)有助于醫(yī)護識別腹瀉病因幫助診斷?；純焊雇础⒋蟊阆”“橛醒嚎紤]是有侵入性細菌；非血性水樣便或不伴有嘔吐者考慮病毒感染或藥物引起的腹瀉[7]。無論哪種腹瀉，若不及時控制，一方面患兒肛周皮膚受累，易發(fā)生尿布性皮炎，另一方面患兒發(fā)生電解質(zhì)紊亂并發(fā)脫水，使藥物毒性增加。根據(jù)嚴重程度分為3級4度，三級指0級、1級、2級;4個分度依次是正常皮膚、輕度尿布性皮炎(皮膚紅疹、無破損)、中度(皮膚紅疹、部分皮膚)、重度(皮膚紅疹、大面積皮膚破損或非壓力性潰瘍)[8]。根據(jù)患兒脫水表現(xiàn)分為輕度、中度和重度，主要臨床表現(xiàn)見表1。

表1 患兒脫水臨床表現(xiàn)

2 肝移植術后患兒腹瀉致病因素及機制

肝移植術后患兒腹瀉發(fā)生原因復雜，病因及機制主要分為3個方面：①可能與感染艱難梭狀芽孢桿菌、病毒或者機會致病菌等感染性因素有關；②可能與肝移植術后使用免疫抑制劑或并發(fā)移植后并發(fā)癥等移植性因素有關；③也可能與腹部大手術后菌群失調(diào)導致腹瀉以及乳糖不耐受等因素有關。

2.1 感染性因素

2.1.1 艱難梭狀芽孢桿菌感染 艱難梭狀芽孢桿菌是一種革蘭陽性厭氧孢子微生物，是正常兒童易感的微生物之一，也是小兒肝移植術后常見的一種易感的微生物，艱難梭狀芽孢桿菌是通過產(chǎn)生毒素A和毒素B發(fā)揮破壞作用，毒素可以通過破壞結腸黏膜上細胞骨架結構，突破細胞屏障，白細胞聚集、生成細胞因子引起結腸炎，進而可引起輕度至重度腹瀉，嚴重者可導致菌血癥[9]。歐洲臨床微生物學和傳染病學會擬定的艱難梭狀芽孢桿菌感染定義為臨床癥狀和糞便中存在有產(chǎn)生毒素的艱難梭狀芽孢桿菌亦或是窺鏡和病理性結腸炎偽膜結合體即為艱難梭狀芽孢桿菌感染[10]。如果再次發(fā)生感染距離上次感染間隔8周以內(nèi)即為艱難梭狀芽孢桿菌復發(fā)[11-12]。器官移植術是艱難梭狀芽孢桿菌感染的危險因素，其發(fā)生、發(fā)展與患兒原發(fā)病的嚴重程度以廣譜抗生素應用有關[13]。文獻報道肝移植術后兒童艱難梭狀芽孢桿菌發(fā)生率為9%，與成人發(fā)生率無明顯差異，但是其發(fā)生率是未移植兒童的6.6倍，高峰期在移植后6～10 d[14]?；純憾啾憩F(xiàn)為水樣腹瀉、腹部痙攣性疼痛、低熱。嚴重者可導致不同程度的脫水甚至是低血容量性休克，多數(shù)情況下艱難梭狀芽孢桿菌的癥狀并不明確，但是也有文獻顯示，即便患兒癥狀輕且治療反應良好，但是因艱難梭狀芽孢桿菌感染所致的移植物喪失功能的風險增加了2.24倍[15]。對于實體器官移植腹瀉者診斷的成本分析表明，分步監(jiān)測既可降低成本又可以提高診斷率。第一步就是要評估主要包括檢測糞便中的艱難梭狀芽孢桿菌和食源性病原體，懷疑艱難梭狀芽孢桿菌感染者可采集患兒糞便進行核酸擴增技術檢測、谷氨酸脫氫酶抗原或艱難梭狀芽孢桿菌毒素檢測[16]。

2.1.2 諾如病毒感染 諾如病毒是一種變異速度極快的無包膜單股正鏈RNA病毒[12]?；純阂话惆Y狀較輕，有些個體免疫能力較強者可自行愈合，在肝移植患兒中，諾如病毒是僅次于艱難梭狀芽孢桿菌的第二大腹瀉致病因素。患兒主要表現(xiàn)為腹瀉或/和嘔吐，其次為惡心、腹痛、頭痛、畏寒和肌肉酸痛等[17]。研究顯示，兒童較成人更容易出現(xiàn)嘔吐，國際上稱之為“急性胃腸炎”[16]，雖然全年可發(fā)，但是冬季明顯，又稱之為“冬季病”[17]。諾如病毒主要經(jīng)食物、水、人的糞口或直接間接地被排泄物污染的環(huán)境傳播[18]。懷疑諾如病毒感染者可采集患兒糞便進行核酸擴增技術檢測，可經(jīng)糞便、肛拭子或嘔吐物標本經(jīng)諾如病毒核酸檢測陽性確診[18]，標本留取以留取5 g或5 mL以上為宜，保存時間不宜過長[19]。

2.1.3 巨細胞病毒感染 巨細胞病毒感染是肝移植術后常見的病毒感染，常發(fā)生在術后2～4個月內(nèi)，主要與供肝是否被巨細胞感染和術后使用免疫抑制劑種類及用量有關[20]。肝移植患兒感染巨細胞病毒感染率為23%～85%，但是很少有能發(fā)展成巨細胞病毒病[3]。巨細胞病毒容易侵襲患兒胃腸道，患兒出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛伴腹瀉，結腸鏡下黏膜發(fā)紅，散在小糜爛灶，組織活檢是診斷巨細胞病毒感染的金指標，考慮感染巨細胞病毒者可采集活檢組織進行組織病理學檢查或巨細胞病毒培養(yǎng)[16]。

2.1.4 輪狀病毒感染 輪狀病毒是一種最早在腹瀉患兒的十二指腸上皮細胞中被發(fā)現(xiàn)的病毒，因其像車輪而得名為輪狀病毒，是一種呼腸科輪狀病毒[21]。至今作用機制尚不明確，多發(fā)于5歲以內(nèi)的兒童，感染后易引起患兒胃腸道性腹瀉，主要表現(xiàn)為腹瀉，其次為高熱和嘔吐，腹瀉一般具有自限性，但是可導致患兒脫水、電解質(zhì)紊亂甚至患兒死亡[22]。小兒肝移植患兒大多在5歲內(nèi)，術后長期服用免疫抑制劑，使機體處于易感狀態(tài)，更易感染輪狀病毒可能引發(fā)嚴重、持續(xù)甚至致命的胃腸炎[23]。肝移植術后患兒感染輪狀病毒后病情更嚴重，容易與免疫抑制劑引發(fā)的腹瀉混淆[24-25]。

2.1.5 隱孢子蟲感染 隱孢子蟲是一種人獸共患的機會致病菌，是發(fā)展中國家第二大導致兒童腹瀉的病原體[26]。肝移植患兒隱孢子蟲感染相關文獻很少，但是已經(jīng)證實是小兒肝移植中常見的感染，相關文獻報道，實體器官移植中約有10%的腹瀉病例可歸因于隱孢子蟲感染[27]。它對于免疫力低下的移植患兒更是可導致毀滅性并發(fā)癥，其中包括頑固性的排斥反應和小兒膽管的損害[23]。Fischer等[27]的個案報道中6例小兒肝移植隱孢子蟲感染者均接受免疫抑制劑治療和硝唑尼特治療隱孢子蟲感染。6例患兒均在夏季末期(7～9月)出現(xiàn)癥狀，癥狀不僅包括普遍的腹瀉和腹痛痙攣等癥狀，還伴有惡心、嘔吐和脫水，最終因脫水住院治療。

2.2 移植相關因素

2.2.1 免疫抑制劑 常見的免疫抑制劑有驍悉、他克莫司、西羅莫司等。肝移植患兒移植術后使用的免疫抑制劑中的霉酚酸酯可引起患兒腹瀉[24]。驍悉引起腹瀉的原因尚不明確，但是驍悉聯(lián)合激素、環(huán)孢霉素使用引起的腹瀉發(fā)生率約51.3%，而單用驍悉引起腹瀉的發(fā)生率明顯低于聯(lián)合用藥僅14%左右[28]。進一步證實，驍悉引起的腹瀉與聯(lián)合用藥以及藥物劑量有關，腹瀉也是臨床病人停用驍悉的重要原因之一。免疫抑制劑引起的腹瀉主要通過監(jiān)測血藥濃度進行調(diào)節(jié)。他克莫司與西羅莫司的結構相似，但是多中心研究顯示，西羅莫司引起腹瀉的發(fā)生率低于其他抑制劑，而常因腹瀉而調(diào)整他克莫司用藥濃度[29]。

2.2.2 移植物抗宿主病 小兒肝移植術后發(fā)生移植物抗宿主病較為少見，但是結果通常都是致命的。雖然其發(fā)生率低，但是病死率極高，且目前為止尚未報道肝移植術后發(fā)生移植物抗宿主病的治療方案[25]。病人移植后發(fā)生移植物抗宿主病時典型的表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、嚴重腹瀉[30]。一般出現(xiàn)在移植術后2～6周，可以增加免疫抑制劑、生長因子支持以治療全細胞減少。移植物抗宿主病主要通過皮膚活檢、消化道活檢、骨髓活檢檢測[31]。

2.2.3 移植后淋巴增生病 小兒肝移植術后淋巴增生病發(fā)生率約10%，根據(jù)受累的器官出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，其中25%～30%會累及胃腸道，患兒出現(xiàn)腹瀉，原發(fā)性胃腸道移植術后淋巴增生癥狀無特征性，主要包括胃腸道出血、食欲缺乏、腹痛、慢性腹瀉、發(fā)熱、乏力伴貧血等[32]。但是臨床肝移植患兒出現(xiàn)胃腸道出血伴體重進行性下降，考慮移植后淋巴增生病。

2.3 腸道菌群失調(diào) 腸道菌群失調(diào)也是引起移植患兒腹瀉的常見原因，腸道的微生物群可幫助消化，有分泌黏液及屏障的功能，對人體的新陳代謝活動至關重要。當患兒進行肝移植手術，勢必會發(fā)生腸道微生物群的構成發(fā)生改變時，即會引起腹瀉，且隨著病情的進展二者互為因果[33]。抗生素相關性腹瀉的根本原因也是腸道菌群失調(diào)。研究顯示，臨床所有抗生素藥物均能誘發(fā)抗生素相關性腹瀉，但是不同抗生素的成分、藥理作用、抗菌譜、腸腔中的抗菌濃度、抗菌藥物的劑量以及使用途徑誘發(fā)腹瀉的概率不同[34]。一般單一抗生素很難達到抗感染的效果，臨床上一般醫(yī)生選擇為移植患兒聯(lián)合抗生素治療，這也是抗生素相關性腹瀉高發(fā)的主要原因之一[35]。

2.4 乳糖不耐受 嬰幼兒常出現(xiàn)乳糖不耐受的狀況，是因為嬰幼兒體內(nèi)乳糖酶缺乏或者活性降低，無法將乳糖分子分解成可吸收的成分，不可以吸收的乳糖刺激嬰幼兒的大腸進行蠕動，出現(xiàn)腹瀉、腹脹等不適癥狀，臨床上叫作乳糖不耐受癥[36]。肝移植術后的患兒也是乳糖不耐受的高發(fā)人群，患兒出現(xiàn)乳糖不耐受癥時嚴重影響患兒術后康復和發(fā)育遲緩。

3 治療原則及護理要點

肝移植術后腹瀉發(fā)生時應盡快明確病因，對因用藥的同時注意補液治療、營養(yǎng)支持和皮膚護理3個方面的對癥處理[37]。

3.1 對因用藥 對于病因明確的腹瀉，可盡可能采用針對性的用藥。研究發(fā)現(xiàn)，早期診斷是預防侵入性感染的關鍵，并建議在艱難梭菌感染伴蛋白丟失性腸病的情況下應及早進行內(nèi)鏡檢查，避免移植物排斥反應和細菌免疫反應一起暴發(fā)，建議使用甲硝唑治療[5，38]。針對諾如病毒尚無特異的抗病毒藥或疫苗，其預防控制主要采用非藥物性預防措施，主要包括隔離管理、手衛(wèi)生、環(huán)境消毒、食品和水安全管理、風險評估和健康教育，并且指南指出，嬰兒和2歲以下的患兒癥狀消失后延長隔離時間至5 d,主要因為他們排毒時間較長[39]。對巨細胞病毒，目前臨床常采用的預防策略是在患兒移植后立即采用抗病毒藥物預防，治療措施是以靜脈使用更昔洛韋5 mg/kg,每隔12 h 1次，2～4周后改口服繼續(xù)治療2～3周，以預防巨細胞病毒的再感染[40]。對輪狀病毒和隱孢子蟲病毒感染，因其機制尚不清楚，患兒易出現(xiàn)脫水和水電解質(zhì)紊亂，一般采用對癥治療。對非感染性腹瀉，如免疫抑制劑和移植后淋巴增生病所致的腹瀉，一般治療主要是停用或減量免疫抑制劑并使用抗病毒的藥物治療[41]。移植物抗宿主病以死亡率著稱，早期診斷、對癥支持治療是關鍵[42]。對于菌群失調(diào)性腹瀉，主要是需要避免大量使用廣譜抗生素。乳糖不耐受患兒選用專用的配方奶，使患兒乳糖可吸收，避免腹瀉。

3.2 補液治療 補液治療一般分為口服補液、靜脈補液和鼻飼補液3種不同路徑的補液方式，經(jīng)證實3種補液方式同樣有效[43]。口服補液一般適用于輕、中度脫水癥狀的患兒，臨床常用補液鹽或低滲的補液鹽[44]。對預防脫水的患兒補液方案：每次稀便后補充液體，對于小于6個月齡的患兒補充50 mL，6個月齡到2歲補充100 mL，2～10歲補充150 mL。輕至中度脫水4 h內(nèi)補液量是根據(jù)患兒體重補給[45]。肝移植患兒一般早期禁食，入量一般是從靜脈輸注、鼻飼管飼過渡到口服補充。補液同時注意觀察患兒脫水癥狀是否改善，尤其觀察患兒意識變化。

3.3 營養(yǎng)支持 每年將有80萬例的嬰幼兒死于腹瀉，為減輕疾病帶來的痛苦，臨床上提出營養(yǎng)支持治療的方式，這種方式符合消化道生理結構，安全性高、并發(fā)癥少、費用低，且可以減少胃腸道刺激，胃腸道的屏障作用起保護作用，改善負氮平衡[46]。

3.4 皮膚護理 患兒腹瀉，尤其是臀部及會陰部皮膚容易受到糞便或者潮濕發(fā)生尿布性皮炎。對于嬰幼兒需要選擇合適的護理用物，嬰幼兒尿布性皮炎預防的專家共識推薦使用高吸收性、透氣性好、質(zhì)量可靠的一次性紙尿褲[8]。紙尿褲型號合適、松緊適宜，2～3 h更換1次，排便后及時更換紙尿褲，保持紙尿褲區(qū)域皮膚清潔、干燥。每天固定時間解開紙尿褲，每次充分暴露臀部30～60 min，每日3次。每次排便后及時移除紙尿褲 ，使用37～40 ℃溫水和軟棉布清潔皮膚，動作輕柔，采用非摩擦的方法清潔皮膚，輕輕拍干或蘸干未破損的皮膚[8]。

4 小結

小兒是肝移植手術中特殊人群，術后患兒腹瀉在移植后有很高的發(fā)生率，是臨床醫(yī)療以及護理的工作難點，在臨床護理中應該盡早識別移植后小兒發(fā)生腹瀉的原因進行辨別，早期診斷，密切觀察患兒臨床表現(xiàn)，采取對因、對癥護理，以縮短肝移植術后患兒腹瀉時間，減輕患兒痛苦。