蘇旭玲,李亞瓊,覺(jué)道健一,劉志艷

IgG4相關(guān)疾病(immunoglobulin G4 related disease, IgG4-RD)是一種病因不明的纖維炎癥性、免疫介導(dǎo)的全身性疾病,可累及全身多個(gè)器官、部位[1]。2003年Kamisawa等[2]最早提出IgG4-RD的概念,此前IgG4-RD被認(rèn)為是孤立的、器官特異性的疾病。IgG4-RD譜系包括肥厚性腦膜炎[3]、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)[4-5]、腹膜后纖維化[6]和間質(zhì)性腎炎等[7](圖1)。無(wú)論累及何種器官,IgG4-RD具有共同的臨床特征(包括血清中IgG4水平升高及對(duì)類固醇激素的高敏感性)和相似的組織病理學(xué)特征(包括大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎),這些臨床和組織病理學(xué)特征已被用作診斷IgG4-RD的重要標(biāo)志。

圖1 IgG4相關(guān)疾病涉及多個(gè)器官

IgG4-RD還包括部分甲狀腺疾病,如橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis, HT)和Riedel甲狀腺炎(Riedel thyroiditis, RT)[8-10]。2009年本團(tuán)隊(duì)首次提出IgG4相關(guān)橋本甲狀腺炎(IgG4 related Hashimoto thyroiditis, IgG4-HT)是IgG4-RD的新成員[8]。我們發(fā)現(xiàn)IgG4-HT表現(xiàn)出與其他器官IgG4-RD相似的組織病理學(xué)特征,特別是大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)[11]。IgG4-HT的發(fā)現(xiàn)促使研究者和病理學(xué)家對(duì)該疾病制定新的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn),并探索其發(fā)病機(jī)制。本文結(jié)合文獻(xiàn)闡述了IgG4-RD的一般特征及IgG4-HT的臨床、血清學(xué)、超聲學(xué)、病理學(xué)和流行病學(xué)特征,并對(duì)IgG4-HT與IgG4-RD的關(guān)系進(jìn)行討論。

1 IgG4-RD概述

IgG4-RD是一種病因不明的、免疫介導(dǎo)的全身性慢性炎癥性疾病,通常表現(xiàn)為多器官受累[12-17],臨床表現(xiàn)具有顯著的異質(zhì)性[18]。部分患者疾病局限于單器官或單個(gè)系統(tǒng),而另一些患者則有多系統(tǒng)受累;此外,隨著時(shí)間推移,多數(shù)患者疾病累及部位會(huì)增加[18]。IgG4-RD在受累器官中以IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)及不同程度纖維化為主要表現(xiàn),因器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞萎縮可直接引起器官功能障礙(例如AIP導(dǎo)致胰腺功能不全)[5]。慢性炎癥和纖維化常導(dǎo)致受累器官腫大、周圍軟組織增生,形成邊界不清的結(jié)節(jié)性病變,常被誤認(rèn)為惡性腫瘤。偶爾腫大的器官可通過(guò)侵犯或壓迫局部結(jié)構(gòu)導(dǎo)致臨床表現(xiàn)(例如RT導(dǎo)致吞咽困難[10])。由于其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性,IgG4-RD的診斷方法復(fù)雜[19]。組織和血清中高濃度IgG4為診斷IgG4-RD的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)和先決條件[19]。但有研究發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分IgG4-RD患者血清IgG4水平正常。而血清IgG4水平在特應(yīng)性疾病、感染和胰腺癌中亦明顯升高[20-22]。即使在健康人群中,也有高達(dá)5%表現(xiàn)出血清IgG4升高[23-24]。因此,血清IgG4升高不能單獨(dú)用于診斷AIP或IgG4-RD,但仍是診斷IgG4-RD的重要線索。

2012年日本學(xué)者提出了IgG4-RD的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)并達(dá)成共識(shí):IgG4-RD臨床表現(xiàn)為器官腫大、腫塊或器官功能障礙;血清IgG4水平>135 mg/dL,組織IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)/HPF,IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比值>40%[25]。無(wú)論累及何種器官,IgG4-RD均具有相似病理特征,包括大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎。這些臨床、血清學(xué)和病理學(xué)特征已被用作診斷IgG4-RD的重要標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)IgG4-RD的識(shí)別有助于對(duì)已有疾病重新分類,更有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)疾病的識(shí)別和治療。

2 HT

甲狀腺是自身免疫性疾病最常見(jiàn)的內(nèi)分泌器官。IgG4相關(guān)甲狀腺炎包括兩種不同的類型:一種是器官特異性HT,另一種是系統(tǒng)性RT,兩者具有相似IgG4相關(guān)硬化特征[10,25-26]。HT也被稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎,是最常見(jiàn)和廣泛研究的器官特異性自身免疫性疾病,是飲食富含碘地區(qū)甲狀腺功能減退的最常見(jiàn)原因[27-28]。HT臨床表現(xiàn)為甲狀腺腫和血清抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)和抗甲狀腺球蛋白(TgAb)抗體滴度升高;典型組織病理特征為淋巴、漿細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴濾泡形成和甲狀腺濾泡上皮的嗜酸性變。

2.1 IgG4-HT的臨床特征2009年本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)13例HT表現(xiàn)出與其他器官IgG4-RD相似的組織病理學(xué)特征[8],這組病例甲狀腺組織伴有明顯纖維化和顯著漿細(xì)胞浸潤(rùn)。我們繼而通過(guò)免疫組化染色發(fā)現(xiàn),IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞數(shù)量在這些HT中明顯升高,從而提出IgG4-HT的概念。以“每高倍鏡視野下IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>20個(gè)且IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞占IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞比值>30%(IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>20個(gè)/HPF且IgG4陽(yáng)性/IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞比率>30%)”作為判定標(biāo)準(zhǔn),將HT分為IgG4-HT(富含IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞)和非IgG4-HT(缺乏IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞)。在上述發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上,本團(tuán)隊(duì)與日本Kuma病院合作[11,29],再次對(duì)70例全甲狀腺切除術(shù)HT患者IgG4和IgG進(jìn)行血清學(xué)、免疫組化檢測(cè),系統(tǒng)總結(jié)其臨床、血清學(xué)、超聲及病理學(xué)特征。首先,IgG4-HT患者的臨床表現(xiàn)為接受手術(shù)治療前病程較短;其次,該亞型患者接受手術(shù)時(shí)年齡相對(duì)較小,男性患病率相對(duì)增高[11]。這一創(chuàng)新性概念的提出,為深度解析HT的發(fā)病機(jī)制、規(guī)范化該類患者的治療提供理論和實(shí)踐依據(jù)。

2.2 IgG4-HT的血清學(xué)和超聲學(xué)特征IgG4-HT亞型與非IgG4-HT具有不同血清學(xué)和超聲學(xué)特征[11]。甲狀腺切除術(shù)前,IgG4-HT血清IgG4濃度明顯高于非IgG4-HT組;行甲狀腺切除術(shù)后,多數(shù)患者血清IgG4水平下降,表明血清高IgG4水平來(lái)自甲狀腺病變,提示IgG4-HT為獨(dú)立性甲狀腺特發(fā)性自體免疫性疾病,而非系統(tǒng)性病變的一部分[11,25]。此外,IgG4-HT術(shù)前血清中甲狀腺自身抗體TgAb和TPOAb滴度明顯高于非IgG4-HT組。超聲檢查顯示IgG4-HT與彌漫性低回聲顯著相關(guān),而非IgG4-HT則更常出現(xiàn)彌漫性粗回聲,這一特征提示可能存在甲狀腺功能減退和嚴(yán)重甲狀腺濾泡嗜酸性變性[11]。

2.3 IgG4-HT的病理學(xué)特征病理評(píng)估和免疫染色檢查是診斷IgG4-HT的關(guān)鍵。術(shù)前超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)提示,IgG4-HT具有富于漿細(xì)胞的慢性炎癥性背景伴甲狀腺濾泡上皮嗜酸性變(圖2),此時(shí)應(yīng)提示臨床進(jìn)行相應(yīng)血清學(xué)檢測(cè)以輔助明確診斷。大體檢查顯示:IgG4-HT甲狀腺組織切面呈灰白色、分葉狀,提示甲狀腺實(shí)質(zhì)被纖維組織取代,而非IgG4-HT患者甲狀腺切面多呈紅褐色[29]。IgG4-HT組織學(xué)表現(xiàn)為橋本甲狀腺炎背景中可見(jiàn)致密間質(zhì)纖維化、淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和甲狀腺濾泡萎縮或嗜酸性變(圖3～6);而非IgG4-HT纖維化不明顯。免疫組化染色顯示:IgG4-HT患者甲狀腺組織IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞呈彌漫性或結(jié)節(jié)性密集浸潤(rùn),并伴有IgG4+/IgG+比值增高(圖7),而非IgG4-HT僅表現(xiàn)為輕度至少量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn),IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比值較低[8,29]。

圖2 術(shù)前細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)提示,IgG4相關(guān)橋本甲狀腺炎在富于漿細(xì)胞的慢性炎癥性背景伴甲狀腺濾泡上皮嗜酸性變 圖3 非IgG4相關(guān)橋本甲狀腺炎局部可見(jiàn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞嗜酸性變、多數(shù)呈小濾泡結(jié)構(gòu),伴慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn),以淋巴細(xì)胞為主,同時(shí)可見(jiàn)淋巴濾泡形成 圖4 IgG4相關(guān)橋本甲狀腺炎低倍鏡下可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)及小葉間纖維化,纖維化可累及甲狀腺被膜 圖5 IgG4相關(guān)橋本甲狀腺炎高倍鏡下可見(jiàn)甲狀腺濾泡顯著萎縮,周圍伴大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn) 圖6 IgG4相關(guān)橋本甲狀腺炎高倍鏡下可見(jiàn)顯著的間質(zhì)纖維化及淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn),僅殘存?zhèn)€別萎縮、變性的甲狀腺濾泡 圖7 IgG4相關(guān)橋本甲狀腺炎中可見(jiàn)>20個(gè)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn),EnVision兩步法

3 IgG4-HT與IgG4-RD的關(guān)系

目前缺乏關(guān)于IgG4-HT累及甲狀腺外的報(bào)道[29]。組織學(xué)上,閉塞性靜脈炎被認(rèn)為是其他器官IgG4-RD的主要病理特征,而文獻(xiàn)報(bào)道IgG4-HT病例中并未發(fā)現(xiàn)閉塞性靜脈炎的證據(jù)[30]。這些結(jié)果提示IgG4-HT為獨(dú)立性單器官病變,而非系統(tǒng)性IgG4-RD的一部分。

因伴有顯著纖維化,IgG4-HT需與RT進(jìn)行鑒別診斷。RT是一種罕見(jiàn)慢性甲狀腺炎,其特征為慢性炎癥及增生性纖維化過(guò)程,累及甲狀腺實(shí)質(zhì)和周圍組織結(jié)構(gòu)[10,31]。2010年Dahlgren等[10]在3個(gè)RT組織學(xué)樣本中發(fā)現(xiàn)較多IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn),其組織病理學(xué)與IgG4-RD的診斷一致,提示部分RT可能為系統(tǒng)性IgG4-RD在甲狀腺內(nèi)的表現(xiàn),而IgG4-HT為獨(dú)立于IgG4-RD的單器官病變[32]。目前觀點(diǎn)認(rèn)為,至少有兩個(gè)臨床病理要點(diǎn)可輔助鑒別IgG4-HT與RT:首先,診斷RT的必要條件為侵及甲狀腺被膜外的侵襲性纖維化;其次,RT為系統(tǒng)性IgG4-RD的一部分,多合并全身多發(fā)器官纖維化,如肺臟、淚腺以及膽管等[10]。

4 IgG4-HT流行病學(xué)

從流行病學(xué)的角度分析,IgG4-HT患者主要來(lái)自亞洲國(guó)家,這些國(guó)家最早報(bào)道了該疾病。2014年,Zhang等[33]報(bào)道了53例經(jīng)手術(shù)治療HT患者中有12例(22.6%)IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)增加。該隊(duì)列中IgG4-HT患者更年輕并伴顯著纖維化。雖然血清IgG4水平未見(jiàn)顯著差異,但甲狀腺自身抗體滴度升高。同年,Kawashima等[34]發(fā)現(xiàn)94例HT患者中24例(25.5%)血清IgG水平較高,其中有5例IgG4水平升高。5例中1例患者行甲狀腺活檢,組織病理學(xué)表現(xiàn)為彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)纖維化嚴(yán)重、淋巴濾泡形成以及大量IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn),符合IgG4-HT的典型組織學(xué)特征。2015年Takeshima等[35]前瞻性招募149例HT患者,旨在闡明血清IgG4分布及其與HT臨床特征的關(guān)系。6例(4%)患者血清IgG4水平高于135 mg/dL,與超聲檢查發(fā)現(xiàn)低回聲區(qū)有關(guān)。6例中2例出現(xiàn)雙側(cè)淚腺和垂體腫大,考慮與甲狀腺外IgG4病變有關(guān)。

亞洲、歐洲和北美地區(qū)IgG4-HT的發(fā)病率差異可能與遺傳、飲食或地理差異有關(guān)。另一方面,亞洲之外的其它地區(qū)可能對(duì)IgG4-HT認(rèn)識(shí)不足。因此,有必要進(jìn)一步對(duì)IgG4-HT行國(guó)際合作研究,以擴(kuò)大認(rèn)識(shí)。

5 小結(jié)與展望

隨著對(duì)系統(tǒng)性IgG4-RD的進(jìn)一步認(rèn)識(shí),本團(tuán)隊(duì)在2009年首次發(fā)現(xiàn)了IgG4-HT并提出診斷標(biāo)準(zhǔn),開(kāi)啟了HT診療領(lǐng)域的新時(shí)代[8,36]。經(jīng)持續(xù)臨床觀察和基礎(chǔ)研究,IgG4-HT被認(rèn)為是一種獨(dú)特自身免疫性甲狀腺疾病,是不同于系統(tǒng)性IgG4-RD的單器官特異性疾病。目前,關(guān)于IgG4-HT的發(fā)病機(jī)制尚不清楚需進(jìn)一步研究。制定準(zhǔn)確IgG4-HT診斷標(biāo)準(zhǔn),提高對(duì)IgG4-HT研究現(xiàn)狀和前景的認(rèn)識(shí),可避免漏診或誤診,進(jìn)一步探索更為有效的IgG4-HT治療方法,改善患者生活質(zhì)量。