劉 巖，李斯琪，劉 兵，李紅帥，徐麗斯，黃帶發(fā)，劉艷霞

國家老年疾病臨床研究中心 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)中心干二科，遼寧 沈陽 110016

經(jīng)典抗血小板聚集藥物阿司匹林可有效抑制血小板聚集，改善心腦血管疾病預(yù)后，已得到臨床普遍認(rèn)可[1]。然而，長期服用阿司匹林會(huì)對(duì)消化道產(chǎn)生強(qiáng)烈刺激作用，易引起過敏、腹痛、腹脹等癥狀，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)消化道出血，甚至引發(fā)其他器官出血與高尿酸血癥等，臨床上稱為阿司匹林不耐受[2]。吲哚布芬作為新一代抗血小板藥物，能夠有效抑制血小板環(huán)加氧酶1活性，與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林生化功能及臨床效果相似，且半衰期短，在體內(nèi)清除快，出血風(fēng)險(xiǎn)低，藥物安全性高[3-4]。老年患者胃腸功能更弱，出血風(fēng)險(xiǎn)更高，出血后果更嚴(yán)重，對(duì)阿司匹林不耐受的患者更為多見[5]。本研究旨在探討吲哚布芬在阿司匹林不耐受的老年缺血性心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防中的作用及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2021年1—9月收治的200例阿司匹林不耐受的老年缺血性心腦血管疾病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65歲；符合缺血性心腦血管疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，需應(yīng)用抗血小板藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防[2]；既往接受過阿司匹林抗血小板治療，并出現(xiàn)腹痛、腹脹消化道出血等胃腸道不耐受臨床癥狀，經(jīng)質(zhì)子泵抑制劑治療后仍不能緩解[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：需聯(lián)合應(yīng)用其他抗血小板聚集藥物或服用其他抗凝藥物者；血小板計(jì)數(shù)<100×109個(gè)/L或血小板計(jì)數(shù)>400×109個(gè)/L，血紅蛋白<90 g/L或血紅蛋白>169 g/L者；近期有外科大手術(shù)史、活動(dòng)性出血者；需應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療者；心房顫動(dòng)者；心源性腦梗死者；有嚴(yán)重的消化性潰瘍活動(dòng)性出血者；有嚴(yán)重肝、腎功能損害、惡性腫瘤、血液病、惡性高血壓、嚴(yán)重感染及免疫系統(tǒng)疾病者；對(duì)吲哚布芬或氯吡格雷過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為吲哚布芬組(n=101)與氯吡格雷組(n=99)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者停用阿司匹林10 d，進(jìn)行藥物洗脫。吲哚布芬組：口服吲哚布芬片(杭州中美華東制藥有限公司)100 mg，2次/d。氯吡格雷組：口服氯吡格雷(杭州賽諾菲制藥有限公司)75 mg，1次/d。兩組患者均給予心腦血管常規(guī)治療，包括休息、飲食控制等。同時(shí)，給予必要的他汀類藥物調(diào)脂治療、降壓治療、降糖治療、營養(yǎng)心肌、營養(yǎng)腦細(xì)胞治療等，給予硝酸酯類藥物緩解心絞痛發(fā)作時(shí)的癥狀，必要時(shí)給予質(zhì)子泵抑制劑治療以保護(hù)胃腸黏膜。

1.3 觀察指標(biāo) 收集兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等臨床資料。分別于用藥前、用藥后7 d，檢測并比較兩組患者谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、活化部分凝血酶時(shí)間(activated partial thrombin time，APTT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)、凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比例(international standardized ratio of prothrombin，INR)、血漿D-二聚體(plasma D-dimer，D-Dimer)、纖維蛋白原含量(fibrinogen content，F(xiàn)IB)等指標(biāo)。比較兩組患者用藥前后抗血小板聚集情況。吲哚布芬組患者用藥后7 d花生四烯酸(arachidonic acid，AA)誘導(dǎo)血小板聚集率<20%為達(dá)標(biāo)，氯吡格雷組患者二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導(dǎo)血小板聚集率<50%為達(dá)標(biāo)。隨訪12個(gè)月，記錄兩組患者用藥期間心腦血管不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者年齡、男性比例、體質(zhì)量指數(shù)、血脂及伴發(fā)疾病情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者用藥前后抗血小板聚集情況比較 吲哚布芬組患者用藥后7 d AA誘導(dǎo)血小板聚集率為(27.10%±15.01%)，低于用藥前的(62.50%±19.85%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。氯吡格雷組用藥后7 d ADP誘導(dǎo)血小板聚集率為(33.84%±10.35%)，低于用藥前的(62.00%±11.21%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。吲哚布芬組患者血小板聚集率達(dá)標(biāo)率為97.03%(98/101)，高于氯吡格雷組的88.89%(88/99)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者用藥前后凝血指標(biāo)比較 用藥前，兩組患者APTT、PT、TT、INR、D-Dimer、FIB、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者用藥后7 d的血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。吲哚布芬組患者用藥后7 d的APTT、PT、TT、INR均高于氯吡格雷組，F(xiàn)IB、D-Dimer均低于氯吡格雷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者用藥前后凝血指標(biāo)比較

2.4 兩組患者心腦血管不良事件發(fā)生情況比較 兩組患者均獲得12個(gè)月隨訪。吲哚布芬組中，5例患者發(fā)生心腦血管不良事件(3例心絞痛發(fā)作，1例短暫性腦缺血發(fā)作，1例輕度腦卒中)。氯吡格雷組中，8例患者發(fā)生心腦血管不良事件(6例心絞痛發(fā)作，2例輕度腦卒中)。吲哚布芬組、氯吡格雷組患者心腦血管不良事件發(fā)生率分別為4.95%(5/101)、8.08%(8/99)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 吲哚布芬組：胃腸道反應(yīng)4例。氯吡格雷組：消化道出血(便潛血陽性，黑便)6例，惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等胃腸道反應(yīng)8例，皮疹1例。氯吡格雷組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為15.15%(15/99)，高于吲哚布芬組的3.96%(4/101)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

目前，心腦血管疾病患病率處于持續(xù)上升階段，心腦血管疾病病死率已經(jīng)升至全部疾病死因的第1位[7]。針對(duì)心腦血管疾病的二級(jí)預(yù)防，臨床上常用的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷等。臨床上，對(duì)于阿司匹林過敏或不耐受患者往往需要脫敏治療或選擇替代治療[8]。有研究顯示，即使是使用小劑量阿司匹林(100 mg/d)仍有約18%患者發(fā)生消化道出血事件，其余不可耐受癥狀包括支氣管哮喘、皮膚癥狀等[9]。因此，需要找到安全性佳的抗血小板藥物替代阿司匹林，作為阿司匹林不耐受的心腦血管疾病患者的治療藥物。新型抗血小板藥物吲哚布芬可抑制環(huán)加氧酶1活性，減少血栓烷A2的合成，抑制ADP、腎上腺素、血小板活化因子、膠原、AA誘導(dǎo)的血小板聚集。吲哚布芬還可以降低血小板腺苷三磷酸、5-羥色胺、血小板因子3、血小板因子4與β-血小板球蛋白水平，減少血小板粘附等機(jī)制，多方面發(fā)揮抗血小板作用[10-15]。

本研究結(jié)果顯示：吲哚布芬組患者用藥后7 d AA誘導(dǎo)的血小板聚集率較用藥前明顯下降；吲哚布芬組患者血小板聚集率達(dá)標(biāo)率高于氯吡格雷組；隨訪12個(gè)月后吲哚布芬組心腦血管不良事件發(fā)生率與氯吡格雷組無明顯差異。以上結(jié)果說明，吲哚布芬在抗血小板聚集療效方面不劣于經(jīng)典抗血小板聚集藥物氯吡格雷。吲哚布芬可降低血小板因子3、血小板因子4水平。血小板因子3在凝血途徑中參與血小板聚集，是活化血小板細(xì)胞膜上磷脂成分；血小板因子4在血小板激活后表達(dá)增加，是血小板α-顆粒合成的趨化因子，通過阻止肝素-抗凝血酶Ⅲ—凝血酶三元復(fù)合物的形成發(fā)揮促凝血功能[16-19]。本研究結(jié)果顯示，吲哚布芬組患者用藥后7 d的APTT、PT、TT、INR均高于氯吡格雷組，F(xiàn)IB、D-Dimer均低于氯吡格雷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這說明，吲哚布芬在抗血小板的同時(shí)，具有一定抗凝作用。由于吲哚布芬?guī)缀醪挥绊懳改c道前列環(huán)素的合成，因此不易引起消化性潰瘍等并發(fā)癥[20]。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷組患者不良反應(yīng)發(fā)生率高于吲哚布芬組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這說明，對(duì)于老年患者而言，同樣作為阿司匹林的替代藥物，吲哚布芬安全性較高。本研究的局限性在于觀察周期較短，且限于經(jīng)濟(jì)、個(gè)人意愿、身體條件等因素，無法對(duì)納入患者進(jìn)行胃鏡等檢查，不能完全排除出血、胃腸道反應(yīng)等事件與患者本身基礎(chǔ)疾病的關(guān)系，尚需延長隨訪時(shí)間，開展大樣本、多中心臨床研究，進(jìn)一步驗(yàn)證吲哚布芬的臨床效果及安全性。

綜上所述，吲哚布芬可有效抗血小板聚集，同時(shí)具有一定抗凝作用，在阿司匹林不耐受的老年缺血性心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防中安全性較高，可作為阿司匹林的良好替代藥物。