崔 鈺，孫彥順，楊 東，劉 青，于莉莉

1.濰坊醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生學(xué)院,山東 濰坊 261053；2.解放軍第九六〇醫(yī)院 信息科，山東 濟(jì)南 250031

程序性死亡受體1(programmed death-1，PD-1)/程序性死亡配體1(programmed death-ligands 1，PD-L1)抑制劑是一類腫瘤免疫治療藥物，作用靶點(diǎn)是免疫細(xì)胞上的PD-1受體及其配體PD-L1[1]。PD-1受體抑制免疫細(xì)胞的增殖和存活，介導(dǎo)免疫系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)控[2]。然而，許多癌細(xì)胞通過(guò)合成PD-L1，與PD-1受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[3]。PD-1/PD-L1抑制劑可以特異性地阻斷免疫逃逸，恢復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力[4-5]。自2014年，PD-1/PD-L1抑制劑納武單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗等在全球范圍內(nèi)陸續(xù)批準(zhǔn)上市[6]，逐漸成為癌癥治療的新趨勢(shì)。由于腫瘤患者病情較為復(fù)雜，多種潛在的病因或因素會(huì)導(dǎo)致不良事件發(fā)生。因此，收集、分析抗腫瘤藥物的不良事件，評(píng)估藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系成為了臨床關(guān)注的問(wèn)題之一。文獻(xiàn)計(jì)量分析能揭示科學(xué)知識(shí)發(fā)展進(jìn)程與結(jié)構(gòu)關(guān)系，提高文獻(xiàn)的使用效率。本研究旨在通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量分析方法探索我國(guó)PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)不良事件的發(fā)文趨勢(shì)、重要作者、合作網(wǎng)絡(luò)和研究熱點(diǎn)，為后續(xù)研究提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方和維普共3個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)，限制檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年9月12日，檢索語(yǔ)種為中文。CNKI使用主題檢索，具體檢索式：SU=(‘不良反應(yīng)’+‘不良事件’)*(‘PD-1’+‘PD-L1’+‘程序性死亡受體1’+‘程序性死亡配體1’+‘納武單抗’+‘帕博利珠單抗’+‘信迪利單抗’+‘阿替利珠單抗’+‘特瑞普利單抗’+‘斯魯利單抗’+‘度伐利尤單抗’+‘卡瑞利珠單抗’+‘替雷利珠單抗’+‘派安普利單抗’+‘賽帕利單抗’+‘恩沃利單抗’+‘舒格力單抗’+‘阿維魯單抗’+‘西米普利單抗’+‘多塔利單抗’)。萬(wàn)方采取主題檢索，維普采取題名或關(guān)鍵詞檢索，檢索詞和邏輯算符同CNKI檢索式。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)研究?jī)?nèi)容確定與PD-1/PD-L1抑制劑不良事件有關(guān)；系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析等二手文獻(xiàn)可以探討單個(gè)研究中未闡明的某些問(wèn)題并得出新的結(jié)論，因此納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)的文獻(xiàn)；與主題無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)；研究類型為通知、公告、摘要匯編等非研究型文獻(xiàn)；已發(fā)表為期刊論文的會(huì)議、學(xué)位論文。

1.3 研究方法 將檢索所得文獻(xiàn)題錄導(dǎo)出，經(jīng)Note Express(V3.0.3.6396)查重和篩選后以Refworks形式導(dǎo)出。使用Excel(V16.0.15601.20148)進(jìn)行文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，VOS viewer(V1.6.18)進(jìn)行知識(shí)圖譜分析。

1.4 規(guī)范化處理 根據(jù)作者地址字段提取機(jī)構(gòu)：(1)對(duì)一級(jí)單位的下級(jí)部門不做單獨(dú)統(tǒng)計(jì)；(2)大學(xué)等的附屬機(jī)構(gòu)不做單獨(dú)統(tǒng)計(jì)；(3)對(duì)機(jī)構(gòu)的掛牌/名稱進(jìn)行統(tǒng)一；(4)若同一作者標(biāo)注了多個(gè)隸屬機(jī)構(gòu)，只提取第一位的機(jī)構(gòu)。將含義相同的中英文關(guān)鍵詞、意思相同或相近的關(guān)鍵詞合并。

2 結(jié)果

本研究在CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)和維普3個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到中文文獻(xiàn)3 094篇，去重后剩余2 414篇。按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終確定納入研究的文獻(xiàn)共993篇，包括會(huì)議論文25篇，期刊論文860篇，學(xué)位論文108篇。

2.1 文獻(xiàn)時(shí)間與來(lái)源分布 第一篇中文PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)不良事件文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為2014年，隨后文獻(xiàn)發(fā)表量呈現(xiàn)緩慢上升趨勢(shì)。自2019年，文獻(xiàn)數(shù)量開始呈指數(shù)型增長(zhǎng)。2019年至2022年9月12日共895篇文獻(xiàn)，占相關(guān)文獻(xiàn)總量的90.13%。見(jiàn)圖1。860篇期刊論文共計(jì)來(lái)源于301種期刊?！端幬锊涣挤磻?yīng)雜志》是納入文獻(xiàn)量最多的期刊，有32篇，占總文獻(xiàn)量的3.22%(32/993)。納入文獻(xiàn)最多的前11種期刊包括藥學(xué)類期刊(6種)、腫瘤學(xué)期刊(4種)和臨床醫(yī)學(xué)期刊(1種)。見(jiàn)表1。

圖1 PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)不良事件文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間分布圖(截至2022年9月12日)

表1 來(lái)源文獻(xiàn)期刊分布情況

2.2 高貢獻(xiàn)作者與機(jī)構(gòu) 共計(jì)3 285位作者被納入作者共現(xiàn)圖譜分析。發(fā)文最多的作者為中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的張力，發(fā)表論文8篇，其研究主要是有關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的病例報(bào)告和分析。與其他作者開展合作最多的分別是北京大學(xué)的崔傳亮、斯璐、遲志宏和郭軍，他們位于同一聚類團(tuán)隊(duì)，研究方向主要包括PD-1抑制劑聯(lián)合治療黑色素瘤、晚期腎癌等。共計(jì)488位作者發(fā)表論文≥2篇，67位存在合作共現(xiàn)關(guān)系，形成9個(gè)聚類，最大的聚類包含13位作者。見(jiàn)表2、圖2。

共367家機(jī)構(gòu)被納入機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖譜分析，107家存在合作共現(xiàn)關(guān)系，形成19個(gè)聚類。中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院是發(fā)表文獻(xiàn)最多的機(jī)構(gòu)，有44篇論文，同時(shí)與其他機(jī)構(gòu)合作最廣泛，其合作機(jī)構(gòu)有32家，包括其他聚類集團(tuán)的核心機(jī)構(gòu)。最大的聚類集團(tuán)有10家機(jī)構(gòu)，主要包括中南大學(xué)及桂林醫(yī)學(xué)院，該聚類集團(tuán)的機(jī)構(gòu)多進(jìn)行內(nèi)部合作。第二大的聚類集團(tuán)有9家機(jī)構(gòu)，主要以中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院為中心形成。見(jiàn)表3、圖3。

表2 PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)不良事件研究的活躍作者

圖2 作者共現(xiàn)圖譜(節(jié)點(diǎn)表示署名作者，節(jié)點(diǎn)大小代表發(fā)文量，連線代表合作關(guān)系，顏色代表聚類)

表3 PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)不良事件的研究機(jī)構(gòu)

圖3 機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖譜(節(jié)點(diǎn)表示機(jī)構(gòu)，節(jié)點(diǎn)大小代表發(fā)文量，連線代表合作關(guān)系，顏色代表聚類)

2.3 熱門關(guān)鍵詞與研究熱點(diǎn) 排除“PD-1/PD-L1抑制劑”“不良反應(yīng)”等檢索詞后，出現(xiàn)頻次≥5次的關(guān)鍵詞有97個(gè)，“肺癌”“免疫檢查點(diǎn)”“免疫治療”是高頻關(guān)鍵詞，出現(xiàn)頻次分別為248次、235次、193次；出現(xiàn)頻次≥5次的藥品類關(guān)鍵詞有19個(gè)，高頻關(guān)鍵詞為“卡瑞利珠單抗”；出現(xiàn)頻次≥5次的不良反應(yīng)類關(guān)鍵詞有15個(gè)，高頻關(guān)鍵詞為“免疫相關(guān)不良反應(yīng)”“心臟毒性”“免疫性皮膚不良反應(yīng)”“甲狀腺功能異?！?。見(jiàn)表4。97個(gè)關(guān)鍵詞共形成7個(gè)聚類，各個(gè)聚類集合之間關(guān)聯(lián)緊密；最大的聚類集合包含29個(gè)關(guān)鍵詞，出現(xiàn)的高頻關(guān)鍵詞有“免疫檢查點(diǎn)”“帕博利珠單抗”“納武單抗”等，主要涉及PD-1/PD-L1抑制劑的免疫相關(guān)不良反應(yīng)和相關(guān)的研究方法；第二大的聚類集合有16個(gè)關(guān)鍵詞，出現(xiàn)的高頻關(guān)鍵詞有“肺癌”“信迪利單抗”“安羅替尼”等，主要涉及PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合療法應(yīng)用的抗腫瘤藥物。見(jiàn)圖4。

表4 PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)不良事件研究的高頻關(guān)鍵詞

圖4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜(節(jié)點(diǎn)表示關(guān)鍵詞，節(jié)點(diǎn)大小代表頻次，連線表示共現(xiàn)量，顏色表示聚類)

3 討論

納武單抗是全球首個(gè)被批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑，于2014年7月在日本獲批用于晚期黑色素瘤[7]，而第一篇PD-1/PD-L1抑制劑不良反應(yīng)的中文文獻(xiàn)也于同年發(fā)表。自2019年，相關(guān)文獻(xiàn)量迅速增長(zhǎng)，可能是由于2018年納武單抗(6月)、帕博利珠單抗(7月)、特瑞普利單抗(12月)陸續(xù)在國(guó)內(nèi)獲批上市導(dǎo)致，同時(shí)文獻(xiàn)類型也不再以綜述為主，病例報(bào)告和臨床研究也逐漸增多。

中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院在PD-1/PD-L1抑制劑不良反應(yīng)研究領(lǐng)域的影響力較大。機(jī)構(gòu)合作表現(xiàn)出一定的地域集聚特征，安徽醫(yī)科大學(xué)所在聚類包含的機(jī)構(gòu)全部位于安徽省(5家)和江蘇省(3家)。受關(guān)注度最高的PD-1/PD-L1抑制劑是卡瑞利珠單抗，可能是由于其為我國(guó)獲批適應(yīng)證項(xiàng)目數(shù)最多的PD-1/PD-L1抑制劑[8]。由于PD-1/PD-L1抑制劑單藥的有效率有限[9]，文獻(xiàn)中有關(guān)聯(lián)合療法的關(guān)鍵詞較多，如“化療”“安羅替尼”“卡鉑”等。已有Meta分析表明，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療具有良好的臨床效果，且3級(jí)以上不良事件發(fā)生率較單一化療未明顯增加，主要表現(xiàn)為骨髓抑制[10]。

不同于傳統(tǒng)化療的胃腸道不適、肝腎損傷等全身毒性反應(yīng)，PD-1/PD-L1抑制劑在臨床上表現(xiàn)出的不良反應(yīng)大多為免疫激活帶來(lái)的特定器官損傷[11]。Baxi等[12]研究報(bào)道，PD-1/PD-L1抑制劑治療的整體不良反應(yīng)發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)治療，而引起特定器官免疫不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更大。本研究結(jié)果顯示，“心臟毒性”是PD-1/PD-L1抑制劑不良反應(yīng)的研究熱點(diǎn)之一。免疫相關(guān)性心肌炎被認(rèn)為是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一[13]，但其發(fā)病機(jī)制的臨床研究及基礎(chǔ)研究少見(jiàn)報(bào)道，未來(lái)需要建立較為成熟的動(dòng)物模型進(jìn)一步研究[14]。皮膚不良反應(yīng)也受到高度關(guān)注。有研究認(rèn)為，皮膚不良反應(yīng)是最常見(jiàn)且最早出現(xiàn)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，需要在早期免疫治療過(guò)程中密切觀察和鑒別[15-16]。此外，“甲狀腺功能異常”“糖尿病”等內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)也受到較多關(guān)注[17]。賴妍靚等[18]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)是PD-1/PD-L1抑制劑不良反應(yīng)常累及的系統(tǒng)。

綜上所述，本研究系統(tǒng)全面地闡述了我國(guó)PD-1/PD-L1抑制劑不良反應(yīng)研究領(lǐng)域的重要作者、機(jī)構(gòu)和研究熱點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其已廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的臨床治療，但由于腫瘤患者自身疾病的復(fù)雜性，抗腫瘤藥物臨床用藥種不良事件的收集和因果關(guān)系評(píng)估還面臨著巨大挑戰(zhàn)。本研究?jī)H納入了中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)和維普3個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的文獻(xiàn)，文獻(xiàn)覆蓋面有限，此為本研究的主要不足之處。后續(xù)筆者將進(jìn)一步結(jié)合國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)及FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)新型抗腫瘤藥物的不良事件進(jìn)行持續(xù)挖掘與研究。