沈志偉 金秀名 陳軍童

河南省許昌市中心醫(yī)院腎內(nèi)科 461000

尿毒癥的發(fā)生會導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列嚴(yán)重的腎臟功能性障礙及相關(guān)的臨床癥狀，且隨著疾病的進(jìn)展，還會引發(fā)較多的臨床并發(fā)癥，其中腎性貧血是尿毒癥治療期間常見的并發(fā)癥，是由于患者腎臟組織功能障礙使腎臟產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素減少，進(jìn)而使機(jī)體的血紅蛋白水平降低引發(fā)的貧血癥狀[1]。腎性貧血的發(fā)生將進(jìn)一步加重原發(fā)性腎臟疾病的病情程度，是患者出現(xiàn)腎衰竭及病情進(jìn)展至終末期的主要誘因。既往對于腎性貧血的治療主要以外源性促紅細(xì)胞生成素補(bǔ)充治療為主，并輔以鐵劑的補(bǔ)充，以及對患者原發(fā)性腎臟疾病的治療干預(yù)，但長期持續(xù)應(yīng)用促紅素還可引起患者出現(xiàn)不良反應(yīng)[2]。羅沙司他是近幾年開發(fā)出的一種小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑，在調(diào)節(jié)機(jī)體的促紅素合成、鐵代謝等過程有良好效果，逐步應(yīng)用于腎性貧血的治療[3]。本文旨在分析羅沙司他聯(lián)合重組人促紅素治療尿毒癥腎性貧血維持性血液透析患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年5月—2021年7月本院收治的102例尿毒癥腎性貧血患者為觀察對象，將其隨機(jī)分為觀察組、對照組，各51例，組間一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)診斷確診為尿毒癥腎性貧血患者，符合《腎性貧血診斷與治療中國專家共識》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)均具有腎臟病致貧血的典型癥狀；(3) 均采取維持性血液透析治療；(4) 對重組人促紅素、羅沙司他等治療藥物無禁忌證；(5)知情本研究主要研究內(nèi)容并自愿加入；(6)研究方案經(jīng)過醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他血液科疾?。?2)非腎臟疾病導(dǎo)致的貧血；(3)入組前接受其他治療藥物干預(yù)的患者；(4)基礎(chǔ)資料、臨床檢測資料缺失或不完善的患者。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 兩組患者在維持性血液透析治療期間均給予貧血的常規(guī)治療，并給予口服鐵劑，糾正機(jī)體的水電解質(zhì)功能紊亂等基礎(chǔ)手段。在此基礎(chǔ)上對照組患者給予重組人促紅素注射液(華潤昂德生物藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字S20030024，規(guī)格：5 000IU)治療，起始劑量為100～150U/(kg·周)，每周分3次靜脈推注，通常為起始劑量的2/3，每2～4周根據(jù)血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積水平調(diào)整用藥量。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予羅沙司他膠囊(琺博進(jìn)中國醫(yī)藥，國藥準(zhǔn)字H20180023，規(guī)格20mg)口服治療，當(dāng)患者體重在40～60kg時(shí)給藥劑量為100mg/次，當(dāng)患者體重>60kg時(shí)給藥劑量為120mg/次，服藥頻次為3次/周，空腹服用或與食物同服。以4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：參照《中國腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南》[5]制定：①顯效：治療后的各項(xiàng)癥狀基本消退，Hb、SF、TF恢復(fù)至正常水平；② 有效：治療后患者的表觀癥狀得到顯著緩解，Hb、SF、TF水平得到顯著改善；③ 無效：治療后患者的表觀癥狀及Hb、SF、TF均無緩解?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)血液營養(yǎng)指標(biāo)：于患者入院時(shí)、治療結(jié)束時(shí)采集患者的空腹靜脈血3ml，以XZ-P5生物安全型自動脫帽離心機(jī)(長沙湘智離心機(jī)儀器有限公司)對血液樣本進(jìn)行離心分離，以cobas8000型全自動生化免疫分析儀(德國羅氏)檢測患者的血紅蛋白(Hb)、鐵蛋白(SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)水平。(3)腎功能指標(biāo)：上述血清上清液標(biāo)本采用碘(125I)放射免疫分析法測定受試者的血清β2-微球蛋白(β2-MG)水平值，采用cobas8000型全自動生化免疫分析儀(德國羅氏)測定患者的尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)水平，試劑盒購置于羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。(4) 炎癥因子：血清上清液標(biāo)本以熒光免疫分析法檢測缺氧誘導(dǎo)因子2α(HIF-2α)、基質(zhì)金屬蛋白抑制酶1(TIMP-1)、單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)水平，檢測儀器為AQT90 FLEX型全自動熒光免疫分析儀(丹麥雷度米特醫(yī)療設(shè)備有限公司)，檢測試劑盒購置于上海雷度米特醫(yī)療設(shè)備有限公司。(5) 治療安全性評估：記錄統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，如惡心嘔吐、腹瀉腹痛、皮疹、肝功能異常等。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組(χ2=4.744，P=0.029<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組血液營養(yǎng)指標(biāo)水平比較 治療后觀察組Hb、SF、TF水平均高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血液營養(yǎng)指標(biāo)水平比較

2.3 兩組腎功能指標(biāo)水平比較 治療后觀察組BUN、Scr、β2-MG水平均低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組腎功能指標(biāo)水平比較

2.4 兩組炎癥因子水平比較 治療后觀察組HIF-2α、TIMP-1、MCP-1水平低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組炎癥因子水平比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.443，P=0.505>0.05)，見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

腎性貧血的發(fā)生以老年人群居多，將嚴(yán)重影響患者的生命健康、預(yù)后效果，甚至引發(fā)嚴(yán)重的心血管疾病，并加速患者的腎臟疾病進(jìn)展至終末期，縮短患者的預(yù)期壽命。對于腎性貧血的治療，外源性的補(bǔ)充促紅細(xì)胞生成素和鐵劑是最為常用的治療方案，但隨著應(yīng)用的增多，臨床發(fā)現(xiàn)這種常規(guī)治療手段的劣勢不斷地表現(xiàn)出來。主要體現(xiàn)在機(jī)體對外源性促紅細(xì)胞生成素的利用率偏低，轉(zhuǎn)化為機(jī)體能夠利用的內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素的比例較少。另外長期持續(xù)地應(yīng)用外源性促紅素治療，會使患者出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，因此影響促紅細(xì)胞生成素在腎性貧血患者中的廣泛應(yīng)用。

本文中觀察組患者增加羅沙司他膠囊口服治療，患者的臨床療效得到顯著的提升，表明羅沙司他的應(yīng)用能夠進(jìn)一步提高腎性貧血患者的治療效果，這與既往的臨床報(bào)道結(jié)果基本一致[6]。這是因?yàn)榱_沙司他是一種新型的HIF脯氨酰羥化酶抑制劑，HIF是在低氧條件下調(diào)控促紅細(xì)胞生成素基因的主要轉(zhuǎn)錄因子。羅沙司他的應(yīng)用能夠促進(jìn)促紅細(xì)胞生成素的合成，而脯氨酰羥化酶能快速降解HIF[7]。脯氨酰羥化酶抑制劑能夠與脯氨酰羥化酶結(jié)合，抑制脯氨酰羥化酶的活性，從而提高機(jī)體的HIF濃度，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)源性促紅素的生成。羅沙司他的應(yīng)用可以上調(diào)機(jī)體促紅細(xì)胞生成素的水平，同時(shí)還可增強(qiáng)促紅細(xì)胞生成素受體和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的活性，改善機(jī)體的鐵代謝。在本文中觀察組患者治療后的Hb、SF、TF水平均高于對照組，表明羅沙司他對于腎性貧血的良好治療效果，可提升患者的血液營養(yǎng)指標(biāo)水平。

在腎功能指標(biāo)對比方面，觀察組患者治療后的BUN、Scr、β2-MG水平均低于對照組，腎功能各項(xiàng)指標(biāo)得到顯著的改善。表明應(yīng)用羅沙司他對于腎性貧血原發(fā)疾病的治療也有著良好的效果。尿毒癥病情的進(jìn)展是一個(gè)炎性反應(yīng)參與的過程，伴隨著多種炎性因子水平的上升，HIF-2α在機(jī)體中缺氧環(huán)境時(shí)會異常升高表達(dá)，在尿毒癥患者中由于貧血導(dǎo)致的血紅蛋白減少使血紅蛋白運(yùn)輸氧的功能減弱，患者的血液處于缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致HIF-2α呈現(xiàn)高表達(dá)。TIMP-1為基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制因子，在尿毒癥患者炎癥介質(zhì)的釋放和浸潤過程中，TIMP-1也處于高表達(dá)狀態(tài)。MCP-1是趨化細(xì)胞因子家族中的重要組成部分，主要由單核巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌得到，可以趨化單核巨噬細(xì)胞，進(jìn)而通過參與抗原呈遞和吞噬、細(xì)胞遷徙及調(diào)節(jié)免疫平衡等途徑參與機(jī)體的炎性反應(yīng)，并在機(jī)體炎性反應(yīng)過程中呈現(xiàn)高表達(dá)。本文中觀察組治療后的HIF-2α、TIMP-1、MCP-1水平低于對照組，表明羅沙司他的應(yīng)用能抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，這可能是因?yàn)榱_沙司他的應(yīng)用降低了患者腎臟組織功能的炎性損傷，并且有助于炎性損傷組織的自身修復(fù)，使各項(xiàng)炎性因子水平下調(diào)。在治療安全性評估中，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，大量的臨床研究顯示羅沙司他的不良反應(yīng)主要為輕度身體不適，反應(yīng)程度多為輕微狀態(tài)，羅沙司他膠囊以口服的方式給藥安全性較好。

綜上所述，羅沙司他聯(lián)合重組人促紅素治療尿毒癥腎性貧血維持性血液透析患者的效果良好，能夠改善患者的貧血指標(biāo)，糾正機(jī)體的鐵代謝功能，改善患者腎功能指標(biāo)，降低機(jī)體炎性因子水平，治療安全性好。