余仲華 黃志貞 陳欽賢

肺癌是我國高發(fā)病率、高致死率的常見惡性腫瘤之一，其中以非小細胞肺癌（NSCLC）最為高發(fā)，占85%。NSCLC因早期癥狀隱匿，確診時多為中晚期，給臨床后續(xù)治療帶來極大困難，隨著診療技術(shù)的日益進步，總生存期得到明顯提升，但約15%患者在初診已有腦轉(zhuǎn)移。使用一二代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）治療后病情進展的患者，約30%存在中樞相關(guān)轉(zhuǎn)移，然而一些傳統(tǒng)的治療方案如細胞毒化療藥物、全腦放射治療等，對腦轉(zhuǎn)移依然未能取得十分理想的治療效果，NSCLC患者因并發(fā)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而影響其后續(xù)生命質(zhì)量及生存期。腦轉(zhuǎn)移是NSCLC患者的常見并發(fā)癥和導致患者死亡的主要原因，10%患者在初診即伴有腦轉(zhuǎn)移，20%～40%患者在疾病進展中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。臨床上常根據(jù)腦轉(zhuǎn)移的癥狀、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、大小、位置，采用放療、手術(shù)或全身治療等綜合治療，但這些治療方式效果并不理想[1]。盡管酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已經(jīng)顯示出對腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者的臨床獲益，但腦轉(zhuǎn)移患者的中位5年生存率仍小于5%。鑒于腦轉(zhuǎn)移的高發(fā)病率、死亡率，迫切需要能夠確定患者分層的預后生物標志物、治療干預靶標以及評價療效的相關(guān)指標[2]。表皮生長因子受體基因突變是肺癌發(fā)生的常見驅(qū)動基因，早期開發(fā)的一二代EGFR-TKIs如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等已取得矚目的治療效果，此類藥物及其研究成果暫時打破了NSCLC的治療困局，但在臨床應用過程中也發(fā)現(xiàn)其具有一定局限性，例如有快速耐藥問題，且對于出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者并無治療效果[3]。一些臨床前研究證實，奧希替尼比一二代EGFR-TKIs具有更強的血腦屏障透過性。奧希替尼的作用機制是通過半胱氨酸-797殘基與EGFR T790M或EGFR突變的ATP口袋匹配結(jié)合，不可逆地作用于蘇氨酸的關(guān)鍵位點，進而阻斷EGFR下游的信號傳導通路，抑制腫瘤細胞的增殖，最終導致腫瘤細胞的凋亡。對于一二代EGFR-TKIs耐藥后出現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移，奧希替尼是否存在更優(yōu)治療效果暫無定論，本研究就奧希替尼對比一二代EGFR-TKIs在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的治療優(yōu)勢進行分析。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取回顧性數(shù)據(jù)分析方法，收集2019年1月至2022年2月江門市中心醫(yī)院服用吉非替尼、阿法替尼、厄洛替尼、奧希替尼患者的臨床數(shù)據(jù)信息，納入發(fā)生腦轉(zhuǎn)移與未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者各100例。腦轉(zhuǎn)移使用一二代EGFR-TKIs組50例，男25例，女25例，年齡18～80歲，平均（65.42±2.15）歲，病程5～11個月，平均（8.11±1.45）個月；奧希替尼組50例，男24例，女26例，年齡18～80歲，平均（65.39±2.11）歲，病程6～11個月，平均（8.13±1.41）個月。未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移使用一二代EGFR-TKIs組50例，男23例，女27例，年齡18～80歲，平均（65.19±2.09）歲，病程5～13個月，平均（8.15±1.39）個月；奧希替尼組50例，男23例，女27例，年齡18～80歲，平均（65.22±2.05）歲，病程5～14個月，平均（8.16±1.36）個月。

納入標準：1）符合NSCLC的臨床診斷標準[4]；2）預計生存期＞6個月；3）無智力異?；蚓裾系K，能夠配合醫(yī)師完成試驗；4）具有奧希替尼、一二代EGFR-TKIs治療適應證；5）無感染或其他炎癥性疾??；6）本人自愿接受本次治療以及研究，病程資料完整可查，接受隨訪；7）一般情況良好。

排除標準：1）不配合研究；2）合并其他部位原發(fā)性惡性腫瘤或合并支氣管擴張等其他呼吸系統(tǒng)疾??；3）血液系統(tǒng)疾病及免疫系統(tǒng)疾??；4）妊娠、哺乳期；5）研究期間發(fā)生嚴重并發(fā)癥或死亡；6）中途退出研究。

1.2 方法

1）比較未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移使用一二代EGFR-TKIs及奧希替尼患者初治到出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的時長。腦轉(zhuǎn)移判定標準：參照肺癌腦轉(zhuǎn)移中國治療指南（2021年版）[5]的標準，頭顱磁共振成像（MRI）平掃典型腦轉(zhuǎn)移瘤可見T1中低、T2中高異常信號，病灶周圍水腫，增強掃描后可見較明顯強化。2）比較發(fā)生腦轉(zhuǎn)移使用一二代EGFR-TKIs及奧希替尼患者腦內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶總直徑、疾病控制率（DCR）、中位無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）。完全緩解（CR）：所有目標病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)（無論是否為目標病灶）的短軸值必須＜10 mm；部分緩解（PR）：所有目標病灶半徑的總和至少減少30%[6]；進展（PD）：所有目標病灶半徑的總和至少增加20%，或出現(xiàn)新的病灶；穩(wěn)定（SD）：既達不到PR標準，也達不到PD標準。DCR=（PR例數(shù)+CP例數(shù)+PD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。PFS評價標準：隨機化開始（或單臂試驗中治療開始）至腫瘤進展或任何原因?qū)е滤劳觯ㄒ韵劝l(fā)生者為準）的時間。ORR=（PR例數(shù)+CR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 初治到出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時長

使用奧希替尼患者組出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時長顯著短于使用一二代EGFR-TKIs患者組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移使用一二代EGFR-TKIs及奧希替尼組患者初治到出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時長比較(年,±s)

表1 未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移使用一二代EGFR-TKIs及奧希替尼組患者初治到出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時長比較(年,±s)

組別 例數(shù) 出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時長一二代EGFR-TKIs組 50 1.74±0.22奧希替尼組 50 0.63±0.16 t值 13.022 P值 0.022

2.2 腦內(nèi)總直徑大小、DCR、中位PFS、ORR比較

使用奧希替尼患者組患者腦內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶總直徑顯著小于使用一二代EGFR-TKIs組，DCR、中位PFS、ORR顯著高于使用一二代EGFR-TKIs組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 發(fā)生腦轉(zhuǎn)移使用一二代EGFR-TKIs及奧希替尼組患者腦內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶總直徑、DCR、中位PFS、ORR比較

3 討論

一二代EGFR-TKIs一般在使用一年左右出現(xiàn)耐藥性，其耐藥機制最常見為20號外顯子T790M突變，而奧希替尼正是針對T790M位點突變而開發(fā)的第三代EGFR-TKIs。一項關(guān)于奧希替尼的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示奧希替尼可作為一二代EGFR-TKIs耐藥后的可選方案之一[7-9]。奧希替尼是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的抑制劑，由于P-gp和BCRP廣泛表達于構(gòu)成血-腦屏障的腦毛細血管內(nèi)皮細胞上，利用其對作用底物的外轉(zhuǎn)運作用阻止血液中的各種物質(zhì)入腦。因此，奧希替尼的血-腦屏障滲透力與吉非替尼或阿法替尼相比顯著增強，在小鼠腦部高度分布，暴露量比吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼高[10-12]。另一項隨機、國際化、非盲試驗Ⅲ期臨床研究，在中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移一項試驗[13]中，奧希替尼對比培美曲塞聯(lián)合鉑類方案，PFS為8.5個月和4.2個月，顯示奧希替尼相比傳統(tǒng)細胞毒性化療藥物有較優(yōu)的中樞治療作用。2015年11月于美國加速上市的奧希替尼取得了矚目的治療成效，但其并未與一二代EGFR-TKIs進行系統(tǒng)性平行對照試驗，以證實其比一二代EGFR-TKIs在治療腦轉(zhuǎn)移方面具有更大優(yōu)勢[14]?；趪鴥?nèi)外這樣的試驗數(shù)據(jù)空白，設立本研究，明確奧西尼替在延緩腦轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移后的治療效果，確立奧希替尼的一線治療選用價值，為臨床治療NSCL提供有效的數(shù)據(jù)支持和確切的療效證據(jù)，使NSCLC相關(guān)腦轉(zhuǎn)移得到精準、及時、有效的治療，提高NSCLC患者的生命質(zhì)量，延長生存期[15]。

另一項奧希替尼治療組與第一代EGFR-TKI相比的研究結(jié)果[16]顯示：相較于第一代EGFR-TKI，奧希替尼可以提升未經(jīng)治療的伴腦轉(zhuǎn)移EGFR突變晚期NSCLC患者OS，該研究納入了813例患者進行回顧性分析，其中562例、106例和32例分別接受一線吉非替尼、厄洛替尼和奧希替尼治療，113例接受二線奧希替尼治療，比較了奧希替尼與第一代EGFR-TKI治療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀的風險，接受奧希替尼治療患者在中位隨訪18.1個月時，中位OS為45.5個月，3年生存率60.2%。對比第一代EGFR-TKI，奧希替尼治療推遲了有癥狀腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，這主要表現(xiàn)在用藥后的3年內(nèi)，兩組累積發(fā)生率的KM曲線在第3年接近相交。然而，癥狀性中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的累積發(fā)生率的KM曲線顯示無論使用哪一代EGFR-TKI，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在約3年后趨于穩(wěn)定，此后兩組的情況相似。提示奧希替尼相比于第一代EGFR-TKIs有更好的腦部表現(xiàn)，并且動物實驗結(jié)果[17]也一致，從動物實驗到臨床研究，從臨床研究到真實世界研究，從全球數(shù)據(jù)再到中國數(shù)據(jù)共同說明奧希替尼可有效穿透血腦屏障，具有較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移NSCLC患者能發(fā)揮顯著療效，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移尤其是軟腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC提供新的治療思路。未來研究的探索方向可將奧希替尼與神經(jīng)外科治療或放射治療結(jié)合作為NSCLC的輔助治療模式，進一步擴大奧希替尼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中的適用性，以期造福更多患者。奧希替尼基于一二代EGFR-TKIs耐藥基因位點研發(fā)，且在中樞具有較為穩(wěn)定的血藥濃度，因此，奧希替尼對于NSCLC并發(fā)腦轉(zhuǎn)移有較明確的潛在治療價值[4-5]。目前尚不清楚奧希替尼對比一二代EGFR-TKIs在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的治療優(yōu)勢。第三代EGFR-TKIs奧希替尼臨床研究進展基本集中在一二代EGFR-TKIs耐藥后，奧希替尼依舊有較高的治療效果，以及奧希替尼相比傳統(tǒng)細胞毒化療藥物具有更高的中樞治療活性。奧希替尼可減緩NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移速度，同時有效減緩NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者腫塊生長速度，同時顯著提升NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者DCR、中位PFS、ORR，可對有腦轉(zhuǎn)移傾向或已有腦轉(zhuǎn)移患者提供更有效的治療指向。新發(fā)現(xiàn)、新理論和新方法的不斷涌現(xiàn)，使得NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療模式日趨多元化，仍然需要進一步梳理和優(yōu)化目前的治療模式，并對患者進行全程管理，延長生存時間，提高生命質(zhì)量。