劉 巍 陳小龍 宋 偉 李春峰

骨質(zhì)疏松癥(Osteoprusis,OP)是中老年人群常見的骨代謝性疾病。據(jù)調(diào)查，中國50歲以上人群OP患病率為19.2%，而女性高達(dá)32.1%[1]。慢性疼痛是OP的常見伴隨癥狀，60%的OP患者均可出現(xiàn)，其中腰背部疼痛占至70%～80%[2]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前，針對骨質(zhì)疏松相關(guān)的急性疼痛，抗骨質(zhì)疏松藥物可以達(dá)到一定的治療作用，但對于緩解慢性疼痛的臨床效果有限，而患者長期服用鎮(zhèn)痛藥物不僅導(dǎo)致肝腎負(fù)擔(dān)加重，同時增加胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險。中醫(yī)學(xué)對OP的認(rèn)識歷史悠久，在治療OP相關(guān)的腰背疼痛方面積累了大量經(jīng)驗。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為OP腰背疼痛主要病機(jī)為肝腎虧虛[3]。當(dāng)歸芍藥散和六味地黃丸是中醫(yī)學(xué)的經(jīng)典名方，具有調(diào)肝補(bǔ)腎、滋陰養(yǎng)血之功效。本研究旨在觀察當(dāng)歸芍藥散合六味地黃丸治療肝腎陰虛型OP患者腰背疼痛的臨床療效，并分析其對骨代謝指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究納入太和縣中醫(yī)院2021年1月—2021年10月符合上述標(biāo)準(zhǔn)的130例患者作為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組各65例。本研究經(jīng)太和縣中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過[太倫審(2021)第(018)號]。治療過程中，觀察組3例患者退出研究(2例患者未按規(guī)定方案完成用藥療程，1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng))，對照組2例患者退出研究(未按規(guī)定方案完成用藥療程)，最終分別有62例和63例患者納入統(tǒng)計分析。2組患者基線資料差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者基線資料比較 (例，

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南 (2017)》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即基于雙能X射線吸收檢測法測量結(jié)果，中軸骨(腰椎1～4、股骨頸或全髖)骨密度值低于同性別、同種族健康成人骨峰值2.5個標(biāo)準(zhǔn)差或低于1～2.5個標(biāo)準(zhǔn)差，但伴有脆性骨折亦可診斷為OP。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(2020)》[3]中關(guān)于肝腎陰虛型OP的相關(guān)辨證標(biāo)準(zhǔn)，即患者出現(xiàn)腰膝酸痛和手足心熱癥狀，且伴有以下任意2項或以上臨床表現(xiàn)，包括潮熱盜汗，失眠多夢，駝背彎腰，下肢抽筋，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)等。

1.3 納入 排除和脫落標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①肝腎陰虛型OP腰背疼痛臨床診斷應(yīng)同時滿足西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡40～80歲；③知曉研究內(nèi)容并簽訂知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①繼發(fā)于其他疾病導(dǎo)致的OP；②由腰椎間盤突出癥或腰椎管狹窄癥等原因引起的腰背疼痛；③患者長期服用激素等對骨代謝具有潛在影響的藥物；④伴有嚴(yán)重心功能不全、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤性疾病等。

1.3.3 脫落標(biāo)準(zhǔn)①不符合本研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者；②患者依從性差，不能按照本研究治療方案完成規(guī)定療程者；③治療過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件者。

1.4 治療方法對照組予以碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029)1.5 g，口服，每天1次；聯(lián)合阿侖膦酸鈉片(杭州民生濱江制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203221)10 mg，口服，每天1次。囑患者治療期間調(diào)整生活方式，包括高鈣、低鹽飲食，充足日照，適當(dāng)規(guī)律運(yùn)動，避免飲用碳酸飲料及咖啡等。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸芍藥散合六味地黃丸治療。其中，當(dāng)歸芍藥散組方如下：當(dāng)歸10 g，白芍10 g，川芎6 g，茯苓12 g，澤瀉15 g，蒼術(shù)10 g，甘草6 g。以上藥物由太和縣中醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎煮成200 ml 藥液，每日1劑，早晚各1次，口服。六味地黃丸(江西匯仁藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 Z20033154)，8丸/次，口服，每天3次。2組患者均連續(xù)治療3個月，患者每月門診隨訪1次，記錄患者治療依從性和用藥安全性。

1.5 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對2組患者治療前和治療3個月后肝腎陰虛型OP腰背疼痛中醫(yī)證候進(jìn)行評分。主癥包括腰膝酸痛和手足心熱，次癥包括潮熱盜汗，失眠多夢，駝背彎腰，下肢抽筋。主癥按照無、輕、中和重度，分別計0、2、4、6分，次癥按照無、輕、中和重度，分別計0、1、2、3分。②腰背疼痛程度評估。采用視覺模擬量表(VAS)法對2組患者治療前和治療后3個月腰背部疼痛進(jìn)行評分。③骨密度值。采用由美國通用電氣公司生產(chǎn)的Lunar_iDXA型雙能X射線骨密度儀測量2組患者治療前和治療后3個月股骨頸、Ward’s三角處和腰椎L2～4(取平均值)部位的骨密度值。④骨代謝指標(biāo)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定2組患者治療前和治療后3個月血清骨鈣素，骨堿性磷酸酶和雌二醇水平。檢測試劑盒均由北京伊塔生物科技有限公司生產(chǎn)提供。⑤記錄2組患者在治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者中醫(yī)證候積分比較2組患者治療前各中醫(yī)證候評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療3個月后，觀察組患者中醫(yī)證候主癥評分、次癥評分和總評分較對照組明顯降低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 (分，

2.2 2組患者VAS評分比較2組患者治療前VAS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療3個月后，觀察組患者VAS評分較對照組明顯降低(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后VAS評分比較 (分,

2.3 2組患者骨密度值比較2組患者治療前各部位骨密度值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療3個月后，觀察組患者股骨頸、腰椎L2～4和Ward’s三角骨密度值較對照組明顯增加(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后股骨頸 腰椎L2～4和Ward’s三角骨密度值比較 (g/cm2，ˉx±s)

2.4 2組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較2組患者治療前各骨代謝指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療3個月后，觀察組患者血骨鈣素和骨堿性磷酸酶水平較對照組降低，而雌二醇水平增高(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較 (例，

2.5 2組患者治療期間不良事件發(fā)生率比較觀察組和對照組治療期間分別發(fā)生不良反應(yīng)3例(4.8%)和2例(3.2%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.225，P=0.635)。5例患者經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，未停用懷疑藥品。

3 討論

腰背疼痛是OP的常見臨床癥狀，雖然并不直接威脅患者生命，但長期疼痛可降低患者生活質(zhì)量，增加患者心理負(fù)擔(dān)，甚至導(dǎo)致抑郁。目前，關(guān)于OP的研究多注重于改善患者骨密度和降低骨折發(fā)生率方面，忽視了慢性疼痛對該類患者生活質(zhì)量的影響?，F(xiàn)階段，針對OP患者慢性腰背疼痛的治療主要以非甾體類抗炎藥或阿片類鎮(zhèn)痛藥物為主。然而，患者長期服用該類藥物不僅易誘發(fā)胃腸道和心血管系統(tǒng)等不良反應(yīng)，且有研究表明，非甾體類抗炎藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥物均可干擾骨代謝，長期服用可降低患者骨密度，增加跌倒和骨折風(fēng)險[6]。因此，OP患者短期內(nèi)接受藥物鎮(zhèn)痛治療是可選的，但長期使用的安全性仍具一定爭議。中醫(yī)學(xué)在緩解慢性疼痛方面積累的大量經(jīng)驗，具有變通性強(qiáng)，多靶點治療及藥物不良反應(yīng)少的優(yōu)點。

中醫(yī)學(xué)并無骨質(zhì)疏松性腰背疼痛的病名，但根據(jù)其癥狀和體征，當(dāng)屬“腰痛”“骨痹”“骨痿”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝腎虧虛是引起OP患者腰背疼痛的主要病機(jī)。古醫(yī)典籍《諸病源候論·腰背病諸候》中分析：“腎主腰腳。腎經(jīng)虛損，風(fēng)冷乘之，故腰背痛也”。由此可見，腎作為先天之本，發(fā)揮著藏精、主骨和生髓的作用，當(dāng)腎陰虧虛，可引起骨髓化源不足，在感受外邪基礎(chǔ)上，正氣抵御外邪不力，則邪氣乘虛侵入腰部，失榮、失通則痛。除此之外，老年人由于陰血既虧，?？梢姼窝蛔?，陰陽失調(diào)，而肝藏血，主筋骨，肝氣郁滯后，疏泄功能失調(diào)，以致筋骨失去營養(yǎng)，筋骨不榮則痛。綜合以上分析可知，針對肝腎陰虛型OP腰背疼痛治當(dāng)滋補(bǔ)肝腎為主。當(dāng)歸芍藥散和六味地黃丸是中醫(yī)學(xué)的經(jīng)典名方，其中前者具有調(diào)肝補(bǔ)血之功效，善解慢性疼痛，而后者滋陰補(bǔ)腎，尤其適用于腎陰虧虛所致的腰膝酸軟疼痛之癥。兩方同用，意在滋陰補(bǔ)腎，調(diào)血養(yǎng)肝。本研究結(jié)果表明，相較于西醫(yī)治療，患者加用當(dāng)歸芍藥散合六味地黃丸可快速改善肝腎陰虛型中醫(yī)證候評分，降低VAS評分，緩解局部疼痛癥狀，且不增加患者用藥安全性風(fēng)險。

目前，關(guān)于骨質(zhì)疏松性誘發(fā)慢性疼痛的具體機(jī)制尚不完全清楚。但有研究認(rèn)為，由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重建平衡被打破可能是引起慢性疼痛的主要原因[7]。Rousselle等[8]研究發(fā)現(xiàn)，過度活躍的破骨細(xì)胞可引起局部微環(huán)境酸化，使辣椒素受體1和酸敏感性離子通道1激活，從而導(dǎo)致疼痛發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，觀察組患者經(jīng)治療3個月后，骨鈣素和骨性堿性磷酸酶水平明顯降低，而骨密度增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，加用當(dāng)歸芍藥散合六味地黃丸可顯著抑制破骨細(xì)胞活性，促使骨量增加，而這很可能是改善患者疼痛癥狀的機(jī)制之一。動物研究表明，熟地黃和澤瀉等補(bǔ)腎類中藥可顯著降低骨質(zhì)疏松癥大鼠的血清骨鈣素和堿性磷酸酶水平，并增加腰椎骨密度，其主要機(jī)制可能與該類中藥的相關(guān)活性成分如地黃梓醇等可通過激活Wnt/β-catenin 信號通路,促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，調(diào)節(jié)骨重建有關(guān)[9]。

雌激素水平下降不僅可引起絕經(jīng)后OP，同時其在多個信號通路中發(fā)揮著疼痛感覺的調(diào)節(jié)作用。有研究表明，其水平下降是引起OP患者的慢性疼痛另一重要機(jī)制[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療3個月后，觀察組患者雌二醇水平較對照組明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示，患者腰背疼痛改善很可能與雌二醇水平升高有關(guān)。溫明韜等[11]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸成方可通過多個性激素調(diào)節(jié)信號通路，調(diào)節(jié)和改善雌激素水平，發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松癥作用。然而，雌激素發(fā)揮作用需要與相應(yīng)受體結(jié)合。近期研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸芍藥散可以顯著提高大鼠子宮內(nèi)膜雌激素受體的表達(dá)，研究認(rèn)為這主要與當(dāng)歸芍藥散方中白芍、澤瀉、當(dāng)歸和川芎具有植物雌激素樣作用有關(guān)[12]。因此，當(dāng)歸芍藥散與六味地黃丸合用，不僅具有增加體內(nèi)雌激素水平的作用，還可上調(diào)雌激素受體的表達(dá)，從而共同發(fā)揮其在調(diào)節(jié)雌激素水平，改善骨代謝的作用。

綜上所述，當(dāng)歸芍藥散合六味地黃丸內(nèi)服治療可明顯改善OP患者腰背疼痛的中醫(yī)證候評分，降低VAS評分，增加患者骨密度，且不增加患者用藥安全性風(fēng)險，其緩解患者腰背疼痛可能與改善患者骨代謝有關(guān)。本研究樣本量有限，隨訪周期較短，可能會對研究結(jié)局產(chǎn)生一定影響，因此，該研究結(jié)論仍需高質(zhì)量，大規(guī)模的多中心臨床研究加以驗證。