謝 添,王嘉欣,黃 哲,李卓琪,張 川

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科,吉林 長春130041)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)和2型糖尿病(T2DM)是兩種相互關(guān)聯(lián)的代謝性疾病。有研究[1]報(bào)道，約有55.5%的T2DM患者伴發(fā)NAFLD，在對其進(jìn)行活檢后發(fā)現(xiàn)約17%患者存在晚期纖維化。NAFLD患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加約2.2倍[2]。二者共存不僅可以加快NAFLD的進(jìn)展，同時(shí)也增加了患有心血管疾病及糖尿病微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[3]。血清 25(OH)D具有抗纖維化、調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)、胰島素增敏等作用，并可能參與NAFLD的發(fā)病機(jī)制及進(jìn)展[4]。25(OH)D可用來評估人體內(nèi)維生素D的含量，本研究旨在探討血清25(OH)D與初診T2DM 合并 NAFLD患者肝纖維化的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019年6月至2021年6月于我院診治的426例初診T2DM患者,男(236例)，女(190例)；平均年齡(44.86±5.05)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)T2DM診斷依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]；(2)NAFLD的診斷依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[6]；(3)首次確診的2型糖尿病患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他類型糖尿?。?2)有酗酒史，每周酒精攝入量女性>70 g，男性>140 g；(3)使用皮質(zhì)類固醇等可以增加NAFLD風(fēng)險(xiǎn)的藥物。本研究經(jīng)過吉林大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

收集入組患者的性別、年齡、身高、體重、BMI，禁食10 h后抽靜脈血，檢測TG、TC、LDL-C、HDL-C、FPG、HbA1c、FINS、AST、ALT、血清25(OH)D；胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=〔FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)〕/22.5；NFS 用于確定T2DM+NAFLD患者的纖維化程度,NFS=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×糖耐量異常/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT-0.013×PLT(109/L)-0.66×AlB(g/dl)。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn)

按照肝臟彩超結(jié)果將初診T2DM患者分為兩組，即非NAFLD組(n=166)和NAFLD組(n=260)；采用NFS評分將NAFLD肝纖維化分級為以下亞組，即：NFS<-1.455為排除纖維化組(n=90)；-1.455≤NFS<0.676為中間狀組(n=94)；NFS≥0.676為纖維化組(n=76)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 非NAFLD組和NAFLD組資料比較

初診T2DM患者NAFLD檢出率為61%。NAFLD組BMI、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、ALT、AST、TG水平高于非NAFLD組，25(OH)D、HDL-C水平低于非NAFLD組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料及生化指標(biāo)比較

以初診T2DM患者是否合并NAFLD為因變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示BMI、HbA1c、25(OH)D是初診T2DM患者發(fā)生NAFLD的影響因素(P值<0.05)，見表2。

2.2 NAFLD各亞組資料比較

在NAFLD組中，進(jìn)展性纖維化檢出率為29%。進(jìn)展性纖維化組與另外組相比：年齡、BMI、AST、ALT、TG、FINS、HOMA-IR均升高，25(OH)D水平降低(P值均<0.05)，見表3。

表2 多因素logistics回歸分析

表3 NAFLD各亞組資料比較

多因素logistic回歸分析顯示，BMI、TG、FINS、25(OH)D是NAFLD組患者發(fā)生肝纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)，見表4。

表4 多因素logistic 回歸分析

2.3 血清25(OH) D對T2DM+NAFLD患者肝纖維化的預(yù)測價(jià)值

ROC曲線下面積為 0.9347,當(dāng)25(OH)D=13.75 ng/ml時(shí),靈敏度為90.8%,特異度為78.9% 約登指數(shù)為0.697，血清25(OH)D對肝纖維化的發(fā)生具有一定的預(yù)測價(jià)值，見圖1。

圖1 25(OH)D預(yù)測T2DM+NAFLD患者肝纖維化的

3 討論

NAFLD包括一系列病理改變，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝硬化及肝細(xì)胞癌,肝纖維化是影響 NAFLD 預(yù)后的決定因素[7]。由于肝活檢在臨床應(yīng)用受限，?nnerhag等[8]研究證明NFS評分系統(tǒng)可以預(yù)測NAFLD患者肝纖維化進(jìn)展、死亡率及相關(guān)代謝并發(fā)癥。本研究發(fā)現(xiàn)在初診T2DM患者中NAFLD檢出率為61%,與此同時(shí)29%的患者伴有纖維化。由于目前沒有被批準(zhǔn)的藥物來預(yù)防或治療這種疾病[9]，且部分T2DM患者在發(fā)病后不能及時(shí)被診斷，在無癥狀的患者中存在大量未被識別的晚期NAFLD，因此在初診T2DM患者中及時(shí)篩查NAFLD，評估肝纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素具有一定的價(jià)值。有學(xué)者[10]認(rèn)為維生素 D 通過誘導(dǎo)胰島素和脂聯(lián)素的釋放，進(jìn)而調(diào)節(jié)胰島素的敏感性。動物實(shí)驗(yàn)[11-12]研究發(fā)現(xiàn)維生素 D不僅通過激活肝臟 VDR及其與肝細(xì)胞核因子 4α(HNF4α)的相互作用改善小鼠NAFLD及代謝異常，還可以抑制肝臟NLRP3炎癥小體的激活及調(diào)節(jié)腸道微生物群從而延緩NAFLD的進(jìn)展。本研究結(jié)果表明NAFLD組TG、FPG、FINS、HbA1c、ALT、AST、HOMA-IR高于T2DM組，提示在NAFLD組患者容易出現(xiàn)肝功能異常、IR及糖脂代謝紊亂。BMI、TG、HbA1c、25(OH)D是T2DM患者合并NAFLD的影響指標(biāo)，這與既往的研究[13-15]結(jié)果相似。

Ma等[16]的研究結(jié)果表明，活性維生素D通過阻礙p53-p2信號通路抑制細(xì)胞衰老和炎癥反應(yīng)從而延緩NAFLD的發(fā)展。此外，維生素D不僅參與免疫細(xì)胞增殖和分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，通過誘導(dǎo)自噬減輕肝脂肪變性，還可以抑制肝星狀細(xì)胞活化，拮抗 SMAD-3 在促纖維化基因編碼序列上的占據(jù)以及減少血小板衍生生長因子(PDGF)、TGF-β、膠原蛋白、α-平滑肌肌動蛋白等纖維化因子的表達(dá)[17-19]。本研究發(fā)現(xiàn)25(OH)D負(fù)向調(diào)節(jié)肝纖維化的嚴(yán)重程度，表明維生素D的缺乏是肝纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，與既往研究[13-14，20]結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)肝纖維化組TG值高于中間狀態(tài)組和非肝纖維化患者，并且是發(fā)生肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Lai等[21]的研究結(jié)果相符。其原因可能為在肥胖或者脂肪代謝障礙的狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞儲備多余能量的能力減弱，致使TG在肝細(xì)胞內(nèi)儲存從而導(dǎo)致脂肪變性，其結(jié)果可使肝臟被免疫細(xì)胞浸潤從而誘發(fā)肝內(nèi)炎癥，最終導(dǎo)致肝纖維化[22]。約55% 的 NAFLD 患者患有維生素 D的缺乏[19]，但關(guān)于維生素D與NAFLD及肝纖維化的關(guān)系結(jié)論尚未統(tǒng)一。Ahmed等[23]對80名NAFLD患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)每月肌肉注射維生素D補(bǔ)充物可有效改善 NAFLD 患者肝臟的生化指標(biāo)和纖維化掃描參數(shù)。但是也有薈萃分析[24]顯示：沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)表明 NALFD 受試者的纖維化進(jìn)展與維生素D水平低有關(guān)。本研究采用ROC曲線進(jìn)一步探討25(OH)D在預(yù)測肝纖維化中的價(jià)值，曲線下面積為0.9347,當(dāng)25(OH)D=13.75 ng/ml,預(yù)測肝纖維化的靈敏度為90.8%,特異度為78.9%。

綜上，25(OH)D是初診T2DM患者肝纖維化進(jìn)展的影響因素，其有助于臨床預(yù)測肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)補(bǔ)充維生素D可能對預(yù)防NAFLD及延緩肝纖維化的進(jìn)展有效，但尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。