劉丹

梅毒是由梅毒螺旋體(TP)感染誘發(fā)的一種慢性性傳播疾病,傳播方式以性接觸、母嬰及血液傳播為主,本病有高危害性的特點(diǎn),病變基本可以遍布人體的任何組織器官,女性在妊娠期患上該病會(huì)增加胎兒早產(chǎn)、流產(chǎn)及死產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)。最新調(diào)查顯示［1］,梅毒的發(fā)病率為10 萬(wàn)人內(nèi)有35.7 個(gè)患病,和前幾年相比顯著提高,可能和性觀念的轉(zhuǎn)變、區(qū)域之間人口流動(dòng)性增加等相關(guān)。在臨床上,早期梅毒即TP 感染病程≤2 年者,包括了一期、二期梅毒,其具有極強(qiáng)的傳染性,硬下疳、硬化性淋巴結(jié)炎等是患者的主要癥狀表現(xiàn),如果沒(méi)有接受對(duì)癥治療或者干預(yù)不及時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)、眼部、神經(jīng)系統(tǒng)及其他臟器病變等諸多表現(xiàn)［2］。部分早期梅毒患者能夠?qū)崿F(xiàn)治愈,多采用抗生素治療,要遵循盡早、足量、規(guī)范化的治療原則。青霉素類是各期梅毒患者的首選藥物,不同藥物治療效果存在著差異。為了更好的改善早期梅毒患者病癥表現(xiàn),更好的控制其病情,改善預(yù)后,本研究納入48 例早期梅毒患者的臨床資料,對(duì)比阿奇霉素、芐星青霉素的治療效果,以為臨床合理用藥提供一些參考,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年4 月～2021 年8 月來(lái)本院治療的48 例早期梅毒患者作為研究對(duì)象,隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組,每組24 例。對(duì)照組男16 例,女8 例；年齡19～66 歲,平均年齡(30.54±4.50)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～24 kg/m2,平均BMI(21.54±0.34)kg/m2；病程4～20 個(gè)月,平均病程(12.31±2.50)個(gè)月；梅毒分期：一期13 例,二期11 例。試驗(yàn)組男14 例,女10 例；年齡18～69 歲,平均年齡(31.28±4.74)歲；BMI 20～23 kg/m2,平均BMI(21.60±0.40)kg/m2；病程4～22 個(gè)月,平均病程(13.17±2.47)個(gè)月；梅毒分期：一期12 例,二期12 例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。本研究是在倫理委員會(huì)批準(zhǔn)以后開(kāi)展的。

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《性傳播疾病臨床診療與防治指南》［3］內(nèi)早期梅毒的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)檢查后確診；②年齡18～75 歲；③肝腎功能正常；④簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有免疫系統(tǒng)性疾病者；②人類免疫缺陷病毒(HIV)陽(yáng)性者；③青霉素皮試陽(yáng)性者；④治療過(guò)程中存在不安全性行為者；⑤妊娠及哺乳期婦女；⑥自動(dòng)終止治療者等。

1.3 方法 對(duì)照組患者口服阿奇霉素治療,0.5 g/次,1 次/d,連續(xù)用藥15 d。試驗(yàn)組患者肌內(nèi)注射芐星青霉素治療,240 萬(wàn)U/次,1 次/周,連續(xù)用藥4 周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療前后T 細(xì)胞亞群相關(guān)指標(biāo)。

1.4.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療后,患者快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)(RPR)轉(zhuǎn)陰或滴度降至1∶4 以下為顯效；RPR 滴度降低幅度≥1/4 為好轉(zhuǎn)；RPR 滴度降低幅度＜1/4 為無(wú)效?？傆行?顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.4.2 T 細(xì)胞亞群相關(guān)指標(biāo) 運(yùn)用酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀 (奧地利 anthosht) 檢測(cè)兩組患者外周靜脈血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。

1.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄兩組患者用藥治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括惡心/嘔吐、腹瀉、失眠、納差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS33.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 試驗(yàn)組患者治療總有效率為95.83%,高于對(duì)照組的66.67%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后T 細(xì)胞亞群相關(guān)指標(biāo)比較 治療前,兩組患者CD3+、CD8+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于本組治療前,CD8+低于本組治療前,且試驗(yàn)組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組,CD8+低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后T 細(xì)胞亞群相關(guān)指標(biāo)比較()

表3 兩組患者治療前后T 細(xì)胞亞群相關(guān)指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表4?；颊卟涣挤磻?yīng)輕微,停藥2～3 d 自行減退至消除。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n,n(%)］

3 討論

梅毒是一種性傳播疾病,患者會(huì)出現(xiàn)不同的癥狀表現(xiàn),一些患者可能表現(xiàn)出的是無(wú)癥狀潛伏狀態(tài),早期可能會(huì)侵犯皮膚局部黏膜,進(jìn)而出現(xiàn)斑疹、斑丘疹等皮疹、與感冒病癥很相似的癥狀及周身淋巴結(jié)腫大等。性交傳播是本病的主要傳染途徑,少部分還可能通過(guò)接吻、哺乳等直接接觸方式傳播等［4］。因?yàn)槊范净颊叩陌Y狀表現(xiàn)和其他很多疾病存在著相似之處,故而臨床醫(yī)生應(yīng)綜合患者的既往病史、體格及生化檢查等作出科學(xué)診斷,特殊情況下需要進(jìn)行追蹤隨訪診斷。

從1905 年Schaudinn 等發(fā)現(xiàn)TP 以來(lái),梅毒疾病的發(fā)病機(jī)制、治療方法等的研究成為臨床領(lǐng)域內(nèi)的一大熱點(diǎn)。Wheater 等［5］通過(guò)大量的研究分析,指出患者的細(xì)胞免疫狀態(tài)在梅毒疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,細(xì)胞免疫功能低下時(shí)一方面會(huì)增加感染TP 的風(fēng)險(xiǎn),另一方面對(duì)疾病的預(yù)后也會(huì)產(chǎn)生不良影響?，F(xiàn)已證實(shí),在早期梅毒皮損的浸潤(rùn)細(xì)胞內(nèi)T 淋巴細(xì)胞占據(jù)著絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)地位,并且伴隨梅毒病情的發(fā)展,T 淋巴細(xì)胞亞群也會(huì)隨之出現(xiàn)一定改變。由報(bào)道稱,CD4+淋巴細(xì)胞在一期梅毒患者皮損內(nèi)占優(yōu)勢(shì),而經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)二期梅毒患者皮膚內(nèi)CD4+與CD8+淋巴細(xì)胞大體持平,甚至是后者稍微占據(jù)優(yōu)勢(shì),這間接表明早期梅毒皮膚組織的自我愈合可能和CD4+淋巴細(xì)胞之間存在著一定關(guān)聯(lián)性。后期還有研究指出,CD8+細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞(CTL)可能通過(guò)釋放部分活性介質(zhì)的方式誘導(dǎo)梅毒皮損中的免疫反應(yīng),并且處于活化狀態(tài)下的CD8+CTL 不僅僅具備溶解細(xì)胞內(nèi)螺旋體的功能,還能夠基于生成γ 干擾素 (IFN-γ),使巨噬細(xì)胞發(fā)揮自身的吞噬功能進(jìn)而清除部分TP。Pope 等［6］運(yùn)用流式細(xì)胞儀分別檢驗(yàn)了早期梅毒患者組與正常對(duì)照組的外周血CD8+、CD4+、CD4+/CD8+水平,統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)患者組外周血CD4+、CD4+/CD8+均明顯低于正常對(duì)照組,CD8+顯著高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

當(dāng)前,國(guó)內(nèi)外臨床針對(duì)梅毒疾病,提倡早期發(fā)現(xiàn),及時(shí)予以規(guī)范化治療,青霉素類藥物自問(wèn)世以來(lái)就一直作為梅毒治療的首選藥物,至今未見(jiàn)耐藥的相關(guān)報(bào)道,早期梅毒患者可能會(huì)被治愈,晚期梅毒患者雖然可以采用抗梅毒療法,但是不能逆轉(zhuǎn)前期已經(jīng)造成的部分身體損害。因?yàn)閭€(gè)體差異相對(duì)較大,故而用藥治療并不存在絕對(duì)的最好、最快速、最有效,除了常用的非處方藥物外,應(yīng)在醫(yī)生的正確指導(dǎo)下結(jié)合患者自身狀況選用最合適的藥物。

阿奇霉素是臨床上一種常用的廣譜抗生素,其作用機(jī)制是抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成過(guò)程,進(jìn)而發(fā)揮抑菌的效果。本品藥物的抗菌譜相對(duì)廣泛,其能有效抑制革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌,還有一些不典型的病原體,例如支原體、衣原體等。正因如此,臨床經(jīng)常會(huì)采用阿奇霉素治療以上敏感細(xì)菌引起的感染問(wèn)題,例如上呼吸道感染等。阿奇霉素自身具備二堿價(jià)雙親的特別屬性,明顯強(qiáng)化了其在酸內(nèi)的穩(wěn)定性,改善了口服給藥的生物利用度。阿奇霉素在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)十分獨(dú)特,有學(xué)者提出了藥物的吞噬細(xì)胞傳遞機(jī)制,用藥后阿奇霉素能快速匯集至多形核白細(xì)胞(PMN)與巨噬細(xì)胞內(nèi),伴隨吞噬細(xì)胞的遷移過(guò)程被轉(zhuǎn)送到感染病灶,進(jìn)而使感染組織在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持很高的藥物濃度,有研究發(fā)現(xiàn)其組織濃度比胞外濃度高出300 倍左右,并且消除過(guò)程十分緩慢,組織半衰期大概是68～76 h,如果每日用藥1 次,連續(xù)給藥3 d,能夠維持有效濃度長(zhǎng)達(dá)8～10 d［7］。芐星青霉素是一種長(zhǎng)效青霉素,抗菌譜和青霉素相似度很高,故而臨床上又將其叫做長(zhǎng)效青霉素、長(zhǎng)效西林,臨床多采用其注射液制品(注射用芐星青霉素)治療疾病,通過(guò)肌內(nèi)注射后能夠緩慢游離出青霉素,進(jìn)而發(fā)揮抗菌的作用,作用機(jī)制相對(duì)較長(zhǎng)。本品藥物的特點(diǎn)是用藥后吸收較緩慢,血藥濃度偏低,但是能維持較長(zhǎng)時(shí)間,成人肌內(nèi)注射240 萬(wàn)U,2 周后血清濃度0.12 μg/ml,兒童肌內(nèi)注射60 萬(wàn)U 或者120 萬(wàn)U,24 h 后血藥濃度能達(dá)峰值,分別是0.16 μg/ml或0.15 μg/ml,僅適合用在對(duì)青霉素高度敏感的維生素感染治療領(lǐng)域,主要經(jīng)腎臟伴隨尿液排出至體外,少量也會(huì)經(jīng)膽汁進(jìn)行排泄［8］。

顏霞等［9］在報(bào)道中指出,梅毒患者體液免疫功能亢進(jìn),細(xì)胞免疫功能有不同程度的缺陷,患者整體表現(xiàn)為自身免疫功能紊亂,這也預(yù)示著在梅毒患者臨床診斷、治療及預(yù)后評(píng)估中,體液及細(xì)胞免疫功能檢測(cè)發(fā)揮著重要的作用。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于本組治療前,CD8+低于本組治療前,且試驗(yàn)組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組,CD8+低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。CD3 是T 淋巴細(xì)胞表面的一類抗原,CD3+指的是成熟的T 淋巴細(xì)胞,CD3 與T 細(xì)胞受體(TCR)結(jié)合,將抗原信號(hào)傳遞給T 淋巴細(xì)胞內(nèi)。CD3+T淋巴細(xì)胞百分比可以用來(lái)判斷某些免疫缺陷和自身免疫性疾病。CD4 細(xì)胞為人體免疫系統(tǒng)的重要免疫細(xì)胞類型,其主要是輔助T(Th)細(xì)胞表達(dá)的,被公認(rèn)為是Th 細(xì)胞辨識(shí)抗原的受體,CD4 也是HIV 的一個(gè)主要受體,正常成人體內(nèi)CD4 數(shù)量是500～1600 個(gè)/m3,HIV 感染者的CD4 細(xì)胞數(shù)量會(huì)呈現(xiàn)出進(jìn)展性或無(wú)規(guī)則性降低的特點(diǎn),代表免疫系統(tǒng)遭受到了嚴(yán)重過(guò)敏損害,當(dāng)CD4 細(xì)胞＜200 個(gè)/m3時(shí),表明患者當(dāng)前可能存在著多種機(jī)會(huì)性感染或者腫瘤［10］。在梅毒發(fā)病早期,CD4 細(xì)胞數(shù)量減少,機(jī)體免疫力下降,故而通常會(huì)使CD4+降低。CD8+是另一種T 淋巴細(xì)胞,也被叫做細(xì)胞毒性T細(xì)胞,其在總淋巴細(xì)胞中占比為20.0%～30.0%,其功能類似一個(gè)“殺手”或者細(xì)胞毒素,能夠消滅掉被感染的細(xì)胞,這也不排除HIV 病毒感染的CD4 細(xì)胞［11-13］。CD8+T 細(xì)胞升高提示機(jī)體可能存在著病毒感染的情況。伴隨個(gè)體生理狀態(tài)的不同,CD4 細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)會(huì)出現(xiàn)較大的變動(dòng),但是CD4+/CD8+則相對(duì)較穩(wěn)定,當(dāng)該比例失衡時(shí),表明患者存在細(xì)胞免疫功能失調(diào)現(xiàn)象［14-16］。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組患者CD8+低于對(duì)照組,CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示和阿奇霉素治療比較,芐星青霉素藥物治療能更明顯的強(qiáng)化早期梅毒患者的T 淋巴細(xì)胞功能,這是患者疾病轉(zhuǎn)歸的重要基礎(chǔ)。試驗(yàn)組治療總有效率為95.83%,高于對(duì)照組的66.67%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。預(yù)示著試驗(yàn)組早期梅毒患者獲益更為顯著,可能是因?yàn)槠S星青霉素G 有效激活了T 淋巴細(xì)胞亞群,弱化了病毒復(fù)制的活躍性,刺激Th1分泌出大量的I 型細(xì)胞因子,包括白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IFN-γ 等,進(jìn)而增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗感染免疫水平。藥物不良反應(yīng)始終是廣大患者及家屬關(guān)注的一個(gè)共同問(wèn)題,故而本次研究比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況,試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%,與對(duì)照組的12.50%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),提示芐星青霉素藥物治療的安全性較高,廣大梅毒患者可以安心使用。

劉林［17］把60 例早期梅毒患者分成觀察組、對(duì)照組,每組30 例,分別采用芐星青霉素、阿奇霉素治療,兩組患者均連續(xù)治療3 周。結(jié)果顯示：觀察組患者平均皮疹消失時(shí)間(10.15±2.24)d 短于對(duì)照組的(16.92±2.87)d,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；3、6、12 個(gè)月時(shí),觀察組治愈率30.00%、70.00%、96.67%均高于對(duì)照組的6.67%、43.33%、73.33%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。該研究結(jié)果說(shuō)明采用芐星青霉素治療早期梅毒患者,能有效殺滅TP,改善病程,效果顯著,與本研究結(jié)果一致。

綜上所述,早期梅毒患者采用芐星青霉素治療效果明顯,能有效改善機(jī)體免疫功能,進(jìn)而更好的控制病情,且藥物不良反應(yīng)較少,值得臨床推廣應(yīng)用。