陳麗君,張慧芳,陳娟霞,馬麗婷,夏春燕,馬曉勇

慢性阻塞性肺疾病(COPD)由于雙肺及支氣管的慢性炎癥導(dǎo)致氣道重塑、氣流受限，隨著疾病進(jìn)展，肺實(shí)質(zhì)及肺血管進(jìn)一步破壞導(dǎo)致通氣/血流比例失調(diào)使患者出現(xiàn)低氧。低氧刺激下缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)過度表達(dá)調(diào)控某些炎癥因子參與COPD的炎癥失調(diào)[1-3]，使炎癥持續(xù)或放大，同時(shí)炎癥因子又可以激活HIF-1α的表達(dá)[4]造成了“炎癥-缺氧-炎癥”的惡性循環(huán)從而促進(jìn)COPD疾病進(jìn)展。本文通過檢測(cè)不同嚴(yán)重程度COPD患者血清HIF-1α、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)濃度及肺功能，分析不同嚴(yán)重程度COPD患者間HIF-1α、hs-CRP的差異及HIF-1α與hs-CRP、FEV1%的相關(guān)性，探討HIF-1α、hs-CRP對(duì)COPD疾病進(jìn)展的可能作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2016—2020年在銀川市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科就診的COPD患者160例，依照肺功能檢查分為輕度、中度、重度、極重度4組，每組各40例。所有患者簽署知情同意書。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)：入選患者需符合2020版GOLD指南COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除支氣管哮喘、活動(dòng)性肺結(jié)核、肺癌、原發(fā)性支氣管擴(kuò)張、塵肺及其他肺限制性通氣功能障礙的患者。

1.3 肺功能分組標(biāo)準(zhǔn)：輕度(Ⅰ級(jí))，F(xiàn)EV1/FVC<70%，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比≥80%；中度(Ⅱ級(jí)),FEV1/FVC<70%，50%≤FEV1占預(yù)計(jì)值百分比<80%；重度(Ⅲ級(jí)),FEV1/FVC<70%，30%≤FEV1占預(yù)計(jì)值百分比<50%；極重度(Ⅳ級(jí)),FEV1/FVC<70%，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比<30%，或伴有慢性呼吸衰竭。

1.4 標(biāo)本采集：所有患者于入組當(dāng)天抽取外周靜脈血5 mL，EDTA抗凝，離心后提取上層血清，置于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.5 HIF-1α檢測(cè)：應(yīng)用人HIF-1α酶聯(lián)免疫分析檢測(cè)試劑盒進(jìn)行血清HIF-1α檢測(cè)。

1.6 hs-CRP檢測(cè)：使用比濁法測(cè)定血清hs-CRP濃度。

1.7 肺功能檢查：應(yīng)用惠普MasterScope肺功能儀由專職技術(shù)人員對(duì)患者進(jìn)行肺功能檢查。

2 結(jié)果

2.1 4組患者一般資料及HIF-1α、hs-CRP濃度比較：4組患者間年齡、身高、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。4組患者隨疾病嚴(yán)重程度的增加，HIF-1α、hs-CRP濃度逐漸升高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 COPD患者HIF-1α、hs-CRP濃度比較

2.2 4組患者HIF-1α與hs-CRP、FEV1%的相關(guān)性分析：分別對(duì)4組患者HIF-1α與hs-CRP、FEV1%進(jìn)行線性相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輕度、中度、重度、極重度4組患者HIF-1α均與hs-CRP呈正相關(guān)性、與FEV1%呈負(fù)相關(guān)，且相關(guān)性隨疾病加重而增加，見表2。

表2 COPD患者HIF-1α與hs-CRP、FEV1%相關(guān)性分析

分組r值 P值中度 hs-CRP0.208<0.05 FEV1%-0.411<0.05重度 hs-CRP0.366<0.05 FEV1%-0.440<0.05極重度 hs-CRP0.422<0.05 FEV1%-0.650<0.05

3 討論

COPD是累及氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其核心是全身炎癥反應(yīng)，炎癥在COPD的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[5-6]。機(jī)體在慢性炎癥刺激下氣管壁損傷-修復(fù)過程反復(fù)發(fā)生，進(jìn)而引起氣道重塑、肺實(shí)質(zhì)膠原含量增加以及瘢痕形成，以上病理改變最終造成氣道不可逆的氣流受限、肺內(nèi)通氣/血流比例失調(diào)，引起組織缺氧，因此缺氧是COPD的病理結(jié)局。機(jī)體在炎癥及缺氧刺激下導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、促紅細(xì)胞生成素過度表達(dá)、血液黏滯、血栓形成，從而逐漸出現(xiàn)肺心病、骨質(zhì)疏松、胃食管反流、肌少癥等多系統(tǒng)并發(fā)癥，加速了COPD疾病進(jìn)展。

HIF-1α是反應(yīng)機(jī)體缺氧的敏感指標(biāo)，缺氧下迅速表達(dá)，常氧下又迅速降解。低氧下HIF-1α通過調(diào)控一系列缺氧基因的表達(dá)來調(diào)控機(jī)體適應(yīng)低氧環(huán)境，從而避免機(jī)體因缺氧而引起組織、細(xì)胞的損傷[7-9]。COPD機(jī)體為適應(yīng)長期缺氧逐漸出現(xiàn)了缺氧性肺動(dòng)脈高壓、肺源性心臟病等并發(fā)癥使病情惡化[10]。本研究發(fā)現(xiàn)4組COPD患者疾病嚴(yán)重程度不同，HIF-1α表達(dá)不同，且隨病情嚴(yán)重程度的增加HIF-1α表達(dá)逐漸增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示疾病嚴(yán)重程度的增加而伴隨著機(jī)體缺氧程度的增加。因此，臨床上通過監(jiān)測(cè)HIF-1α濃度可以更加精準(zhǔn)地評(píng)估機(jī)體缺氧狀況，間接反映疾病進(jìn)展程度，還可以為臨床氧療提供客觀依據(jù)[2]。

hs-CRP是一種對(duì)炎癥具有較高靈敏性和較好預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)記物，且臨床上操作簡(jiǎn)便，易于推廣，即使是基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)也便于開展，用于指導(dǎo)臨床診療。hs-CRP可通過激活NF-B信號(hào)通路誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列的炎性細(xì)胞因子[11-12]，從而加重COPD炎癥效應(yīng)，促進(jìn)疾病進(jìn)展。眾多研究證實(shí)，hs-CRP在評(píng)估COPD患者疾病嚴(yán)重程度、急性加重風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后等多方面具有重要作用[13-15]。本研究結(jié)果顯示，hs-CRP濃度在COPD患者中極重度組>重度組>中度組>輕度組，說明隨著疾病的進(jìn)展，COPD炎癥反應(yīng)逐漸加重。

對(duì)4組COPD患者的HIF-1α與hs-CRP和FEV1%進(jìn)行線性相關(guān)分析，結(jié)果顯示，4組患者的HIF-1α均與hs-CRP呈正相關(guān)性、與FEV1.0%呈負(fù)相關(guān)性，且隨著疾病嚴(yán)重程度的增加相關(guān)性增加。這一結(jié)果提示COPD缺氧與炎癥密不可分，相關(guān)研究也證實(shí)缺氧下TNF-α、IL-6等炎癥因子激活了HIF-1α，HIF-1α又通過調(diào)控VEGF、TGF-β等炎癥因子加重了COPD的缺氧[2,16]，導(dǎo)致炎癥-缺氧-炎癥的惡性循環(huán)。因此，COPD炎癥和缺氧互相影響、互為因果促進(jìn)了疾病進(jìn)展。此外HIF-1α還通過對(duì)炎癥因子的調(diào)控增大了COPD的炎癥效應(yīng)，長期存在的炎癥刺激使COPD患者支氣管、肺實(shí)質(zhì)及肺血管受損、氣道重塑、氣流受限，最終導(dǎo)致FEV1%降低，引起肺功能減損[16]。本研究也證實(shí)了COPD患者HIF-1α與FEV1%呈負(fù)相關(guān)，且呈現(xiàn)出隨疾病嚴(yán)重程度增加而相關(guān)性增加的趨勢(shì)，說明HIF-1α與hs-CRP協(xié)同作用使患者出現(xiàn)氣流受限、肺功能受損，共同促進(jìn)了COPD的惡化及疾病進(jìn)展。

因此，通過檢測(cè)COPD患者血清HIF-1α和hs-CRP濃度可幫助臨床醫(yī)師初步預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度，為臨床判斷疾病預(yù)后提供理論依據(jù)。后期將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探討血清HIF-1α和hs-CRP濃度預(yù)判疾病嚴(yán)重程度的界值，為臨床疾病診療提供更好的幫助。