李代曉，李慧博，邢亞兵,3，趙榮生#

(1.北京大學第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191； 2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥學部，河北 承德 067000； 3.鄭州大學附屬兒童醫(yī)院藥學部，鄭州 450018)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是以腹痛伴有排便習慣發(fā)生改變?yōu)樘卣?，且沒有器質(zhì)性病變的常見功能性腸病，歐美國家成人IBS患病率為10%～20%，我國約為10%[1]。腹瀉型腸易激綜合征(diarrhea irritable bowel syndrome，IBS-D)為我國最常見的IBS亞型。目前，IBS的病因病機尚未完全闡明，可能與胃腸動力學異常、內(nèi)臟高敏感性、腸道感染、腸道微生態(tài)失衡、社會心理因素以及菌群-腸-腦軸失調(diào)等有關(guān)[2]。IBS癥狀反復發(fā)作或慢性遷延，對生活質(zhì)量和社會功能有很大影響[3-4]。其治療以對癥治療為主，常用的藥物有解痙劑、調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺的藥物、止瀉劑及腸道微生態(tài)制劑等。根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)報道，益生菌治療IBS-D具有一定療效，但當前不同研究對于益生菌治療IBS-D的療效評價存在不同意見，可能與相關(guān)研究采用的益生菌品種、劑量、劑型、使用方法以及療效評價標準不同有關(guān)[5]。復方嗜酸乳桿菌片是由中國株嗜酸乳桿菌、日本株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌及枯草桿菌組成的國內(nèi)首個含嗜酸乳桿菌的活性乳酸菌制劑，主要治療由腸道菌群失調(diào)引起的腸功能紊亂性疾病。復方嗜酸乳桿菌片作為緩解癥狀藥物，被廣泛應(yīng)用于IBS-D的輔助治療中，但目前尚缺乏對其有效性和安全性的循證藥學證據(jù)。為此，本研究對復方嗜酸乳桿菌聯(lián)合不同解痙劑治療IBS-D的療效和安全性進行評價，以期為合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準：(1)研究類型為隨機對照試驗(RCT)。(2)研究對象為符合羅馬Ⅲ診斷標準[6]的IBS-D患者，其性別、年齡不限。(3)干預措施，觀察組患者給予復方嗜酸乳桿菌聯(lián)合解痙劑治療，對照組患者給予解痙劑單藥治療，療程為2周至1個月。(4)主要結(jié)局指標為臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率，次要結(jié)局指標為臨床癥狀改善情況，包括腹痛、腹瀉、大便異常化率及日均排便次數(shù)等。療效判定標準，顯效為臨床癥狀基本消失，大便性狀、頻率恢復正常，沒有排便不舒服的感覺；有效為臨床癥狀部分改善，大便性狀、頻率有改善，排便不舒服感覺變輕；無效為治療后患者臨床癥狀沒有改善或者進一步惡化。總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.1.2 排除標準：重復發(fā)表的文獻；不能獲得原文的文獻；缺乏足夠信息判定是否符合納入標準的研究等。

1.2 文獻檢索方法

檢索PubMed、Embase、the Cochrane library、中國生物醫(yī)學文獻服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫(VIP)等，以題名=“腸易激綜合征” and (關(guān)鍵詞=“復方嗜酸乳桿菌” OR 摘要=“復方嗜酸乳桿菌”)、(Compound Lactobacillus Acidophilus[Title/Abstract]) AND (Irritable bowel syndrome[Title/Abstract])作為檢索式進行全面檢索。檢索時限為建庫至2022年1月。

1.3 文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價

由2名研究者獨立按照納入與排除標準篩選文獻，并交叉審核，如有分歧則與第3名研究者共同商定決策最終方案。根據(jù)事先設(shè)計的資料表提取數(shù)據(jù)，包括第一作者、見刊年份、樣本例數(shù)、年齡、具體干預方法、療程及結(jié)局指標等。應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1[7]推薦的偏倚風險評估工具對納入的研究開展質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學方法

Meta分析采用RevMan 5.3軟件。納入研究之間的異質(zhì)性應(yīng)用χ2檢驗，若各研究之間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析；反之，則應(yīng)用隨機效應(yīng)模型分析。連續(xù)型變量報告加權(quán)均數(shù)差(WMD)，二分類變量報告比值比(OR)或危險比(RR)，標注95%CI。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與結(jié)果

在PubMed、Embase中未檢索到相關(guān)文獻，在其余數(shù)據(jù)庫初檢后獲得相關(guān)文獻200篇，刪除重復文獻后剩余69篇，閱讀文題、摘要后刪除不符合標準的研究，最終納入13篇文獻[8-20]，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征和質(zhì)量評價

13篇文獻共包含1 394例患者，其中觀察組702例，對照組692例。納入研究的基本特征見表1。質(zhì)量評價結(jié)果顯示，7項研究[8,10-11,13,16-17,19]提到隨機序列形成方法，其余6項研究僅說明為“隨機分組”；13項研究均沒有說明是否存在其他偏倚，納入研究質(zhì)量一般，見圖2—3。

圖2 納入研究的偏倚風險圖

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性：(1)總有效率。12項RCT[8-15,17-20]報告了總有效率，亞組分析結(jié)果顯示，復方嗜酸乳桿菌+曲美布汀治療組患者的總有效率優(yōu)于曲美布汀組(OR=3.47，95%CI=1.73～6.94)；復方嗜酸乳桿菌+匹維溴銨治療組患者的總有效率優(yōu)于匹維溴銨組(OR=3.94，95%CI=2.45～6.35)；復方嗜酸乳桿菌+奧替溴銨治療組患者的總有效率優(yōu)于奧替溴銨組(OR=6.26，95%CI=3.21～12.22)，上述差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖4。(2)臨床癥狀改善情況。①腹痛、腹瀉及大便性狀異?；?。2項RCT[9-10]報告了腹痛、腹瀉評分及大便性狀異?；?，Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組治療方案可顯著降低患者的腹痛評分(MD=-0.33，95%CI=-0.38～-0.27，P<0.05)、腹瀉評分(MD=-0.32，95%CI=-0.39～-0.26，P<0.05)及大便性狀異?；?MD=-0.20，95%CI=-0.26～-0.14，P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學意義。②排便次數(shù)。6項RCT[9-13,16]報告了日均排便次數(shù)，Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組治療方案可顯著減少患者的日均排便次數(shù)(MD=-1.74，95%CI=-2.14～-1.34，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義。

圖3 偏倚風險結(jié)果明細圖

圖4 觀察組與對照組IBS-D患者總有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 安全性：6項RCT[8-9,13-15,17]提到不良反應(yīng)發(fā)生情況，常見不良反應(yīng)為惡心、輕度腹瀉、腹脹、心悸、口干和皮疹等，未見嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。其中，觀察組296例患者中，發(fā)生不良反應(yīng)15例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.07%；對照組294例患者中，發(fā)生不良反應(yīng)14例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.76%。各研究間異質(zhì)性小(P=0.38，I2=6%)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組與對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.07，95%CI=0.51～2.25，P=0.85)，見圖5。

圖5 觀察組與對照組IBS-D患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

3 討論

IBS-D是一種常見的功能性胃腸疾病，其發(fā)生是多因素共同導致的結(jié)果，一種藥物治療往往難以得到滿意的效果[21]。臨床上多采用2種或2種以上不同作用機制的藥物進行聯(lián)合治療，以改善治療效果。

解痙劑為IBS-D的一線治療藥物[22-23]。匹維溴銨、奧替溴銨為胃腸道高選擇性鈣通道拮抗劑，通過抑制鈣離子進入腸壁平滑肌細胞而發(fā)揮解痙作用。曲美布汀為消化道平滑肌的雙向調(diào)節(jié)劑，可以使胃腸道的異常運動恢復正常，從而緩解疼痛。復方嗜酸乳桿菌為活性乳酸菌，不僅能夠調(diào)節(jié)腸道微生物種類，還能降解糖類產(chǎn)生的乳酸，提升腸道酸性程度，從而抑制腸道致病菌繁殖，對維持腸道菌群平衡、保護腸黏膜屏障功能具有重要作用[24]。蔡麗君等[25]的研究結(jié)果顯示，復方嗜酸乳桿菌可有效保護IBS-D大鼠腸黏膜屏障，降低腸黏膜通透性。Ford等[26-27]的研究結(jié)果提示，使用含有乳桿菌科和雙歧桿菌科菌株中1種或2種的多菌株益生菌對IBS的癥狀改善效果更明顯。

本研究共納入13篇RCT文獻，評價了復方嗜酸乳桿菌聯(lián)合不同解痙劑與解痙劑單藥治療IBS-D的有效性和安全性。結(jié)果表明，復方嗜酸乳桿菌聯(lián)合不同解痙劑治療IBS-D，能明顯提高臨床治療總有效率，減少患者腹痛、腹瀉，降低大便異?；?，減少日均排便次數(shù)，治療結(jié)局均優(yōu)于解痙劑單藥治療，說明復方嗜酸乳桿菌在輔助治療IBS-D中有一定的價值，與Barraza-Ortiz等[28]的研究結(jié)果一致。安全性方面，常報道的復方嗜酸乳桿菌的不良反應(yīng)為惡心、輕度腹瀉、腹脹、心悸、口干和皮疹等，目前發(fā)表的臨床研究未報道患者使用復方嗜酸乳桿菌后發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，具有良好的安全性，該結(jié)果與前期研究結(jié)果相似[29]。總的來說，應(yīng)用益生菌制劑的真正風險更多與患者的健康受損狀況有關(guān)，而不是益生菌制劑中使用的微生物菌株[30]。因此，在應(yīng)用益生菌制劑治療前，需評估個體健康狀況、疾病嚴重程度和其他風險因素，尤其是在身體和腸道免疫屏障可能嚴重受損的情況下，從而有效避免或減少對宿主的潛在副作用和有害后果。

本研究的局限性：(1)納入的13項RCT中，僅7項描述了隨機方法，所有研究未提及是否采用盲法，多數(shù)研究未描述是否分配隱藏，有1項研究存在高偏倚風險；(2)評價復方嗜酸乳桿菌對IBS-D癥狀影響的次要結(jié)局指標異質(zhì)性較大、評價方法不統(tǒng)一，納入定量合成的數(shù)據(jù)少，整體文獻質(zhì)量一般，可能會對統(tǒng)計分析結(jié)果有一定影響。

綜上所述，目前的研究證據(jù)支持復方嗜酸乳桿菌輔助治療IBS-D具有一定的價值和良好的安全性，但仍有待于進一步開展高質(zhì)量的臨床研究進行證實。