張瑞航，李夢翔，張流暢，賈東冬，秦曉彬，周遠航

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，鄭州 450000； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，鄭州 450000)

細辛是一種在世界各地普遍分布和應(yīng)用的中草藥，在醫(yī)藥應(yīng)用的發(fā)展過程中，北細辛和漢城細辛經(jīng)常被通稱為華細辛[1]。細辛性溫、味辛，歸肺、心、腎經(jīng)，在中醫(yī)學(xué)辨證論治的診治模式中，具備極優(yōu)的藥用價值，如止痛、溫肺等，還能產(chǎn)生解表、散寒、通竅等多項效用，多用于風(fēng)寒感冒等表證的治療，對痰飲喘咳也有良好療效，擅溫肺化飲，治外寒里飲之咳逆，更是治療鼻炎的要藥[2-3]。實踐領(lǐng)域中，應(yīng)當(dāng)精確把握細辛的用法與用量?！凹毿敛贿^錢，過錢命相連”的俗語證明古人對細辛的毒性具備了初步的認識[4]。中藥的肺毒性在臨床實踐中較為罕見，但多項案例表明，使用過量細辛將引起呼吸系統(tǒng)毒性，細辛對于呼吸系統(tǒng)的影響具有顯著性、雙向性的特點。本文以細辛用量的爭議為切入點，對其在呼吸系統(tǒng)中的藥理作用和毒理作用進行分析，從分子水平探究其作用機制，以期為細辛在臨床實踐中的合理、低毒、高效應(yīng)用提供有效參考。

1 細辛用量沿革

千百年的用藥實踐過程中，細辛的不良反應(yīng)確為一個不可忽略的要點。各年代對于細辛用量的爭議多集中于呼吸系統(tǒng)疾病的診治中。中醫(yī)藥中關(guān)于細辛毒性和用量的認識，主要經(jīng)歷了以下階段[5]。唐代以前的醫(yī)家們普遍持單葉細辛天然無毒的看法，東漢時期的《神農(nóng)本草經(jīng)》更將其作為“多服久服不傷人”的上品藥材。唐代至明代，繼承了前人認知的同時，發(fā)現(xiàn)細辛“過半錢單服”會導(dǎo)致“氣悶塞不通者死”的后果，《證類本草》中對此進行了詳細的記錄。清代及以后的醫(yī)家對細辛毒性的了解逐漸趨于完備，汪昂在《本草備要》中對細辛有“味濃辛烈不能過用”的描述?，F(xiàn)代藥典規(guī)定細辛入煎劑不超過3 g，而現(xiàn)代學(xué)者對大量名家經(jīng)方醫(yī)案進行整理，發(fā)現(xiàn)多項用量>3 g的案例[4]。

2 細辛的化學(xué)成分

2.1 揮發(fā)油

揮發(fā)性油類物質(zhì)在細辛的化學(xué)成分中占有主要地位，是產(chǎn)生藥效作用的主要有效成分，包含芳香族、脂肪族的物質(zhì)和萜類。王紅梅等[6]運用超臨界CO2萃取技術(shù)獲取北細辛的揮發(fā)油，經(jīng)氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀鑒定得出β-蒎烯、優(yōu)香芹酮、甲基丁香酚和欖香脂素等8種含量占絕對優(yōu)勢的化合物成分。

2.2 醛、酮類等含氧化合物

細辛中含有多種含氧化合物，主要包括脂肪酸、黃酮類和黃酮醇類。胡坤等[7]對幾種大孔樹脂的分離純化效果進行了比較，針對腎葉細辛分離提取總黃酮的效果做出推斷。

2.3 非揮發(fā)性成分

溫曉茵等[8]對1份北細辛溶液進行70%乙醇熱回流萃取后，采用Agilent SB-C18色譜柱、乙腈-水梯度洗脫，對其未揮發(fā)性部分進行含量計算和聚類分析，檢出其非揮發(fā)性組分主要為細辛脂素、卡枯醇和芝麻脂素等。

3 細辛對呼吸系統(tǒng)疾病的藥理作用

3.1 變應(yīng)性鼻炎(AR)

AR的發(fā)病過程與免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的介質(zhì)密切相關(guān)，同時受到具有特定免疫活性的細胞因子影響，以鼻癢、流涕、打噴嗽和鼻塞為診斷特征，嚴重影響患者的工作和日常生活[9]。目前，考慮到多種免疫原與介質(zhì)的關(guān)聯(lián)，對于AR尚無確切的治愈方法。臨床上常使用藥物對其進行治療，包括口服、鼻內(nèi)或眼內(nèi)用藥，多為H1抗組胺藥、鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇等[10]。細辛對于AR的緩解與治療有著重要的臨床價值，能夠針對AR這一病理類型起到多項效應(yīng)，如抗炎、抗菌作用，并在小鼠過敏反應(yīng)模型中對過敏癥狀和IgE的產(chǎn)生發(fā)揮重要效應(yīng)。

3.1.1 抗炎作用：NO的產(chǎn)生，與機體出現(xiàn)的氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)有關(guān)，可被多種細胞促炎因子觸發(fā)，如脂多糖和白細胞介素6等，炎癥信號傳遞進一步誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，故能夠觀察到前列腺素E2含量上調(diào)[11]。

3.1.2 抗病毒、抗菌作用：楊佳等[12]提取細辛多糖，驗證其抗病毒的病理作用如何起效，通過RNA病毒檢測試劑盒，測定了肺細胞內(nèi)H1N1流感病毒M基因的表達水平，并測定了多種炎癥細胞因子的遺傳表現(xiàn)。該實驗結(jié)果表明，細辛多糖在體外環(huán)境中能達到對H1N1流感病毒活動的控制，減少肺部細胞內(nèi)的病毒載量，并使動物肺部細胞內(nèi)抗病毒因子γ干擾素的濃度明顯提高，減少肺部細胞的炎癥破壞，控制炎癥細胞因子的表達。值得關(guān)注的是細辛的成分對于耐藥菌的抗菌能力。Veeraraghavan等[13]為驗證細辛的抗菌活性，對多種實驗方案進行考察，選用雙倍連續(xù)稀釋法，時間殺傷實驗、微量肉湯稀釋和瓊脂稀釋等多項結(jié)果證實，細辛中具備抗菌活性的單體化合物；各項成分中，馬兜鈴內(nèi)酰胺I、9-甲氧基馬兜鈴I、左旋芝麻脂素、3，4-二甲氧基桂皮醇和草蒿腦自身具備優(yōu)秀的抗菌能力，其抗菌活性的對應(yīng)：草蒿腦對應(yīng)部分細菌和真菌(尤其是耐喹諾酮類金黃色葡萄球菌)，馬兜鈴內(nèi)酰胺I對應(yīng)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，3，4-二甲氧基桂皮醇對應(yīng)大腸桿菌。

3.1.3 抗過敏作用：肥大細胞的活化和脫顆粒在過敏反應(yīng)中發(fā)揮重要效應(yīng)，是引起全身或局部過敏的主要病理機制之一[14]。上皮細胞首先在惡劣環(huán)境中接觸到病原體和過敏原，隨后呈現(xiàn)杯狀細胞肥大的特征。Choi等[15]使用高碘酸希夫染色分析了細辛成分處理前后AR小鼠鼻組織切片中的杯狀細胞數(shù)量，結(jié)果顯示，上皮細胞中杯狀細胞的數(shù)量及嗜酸性粒細胞趨化因子3水平均降低，說明細辛成分通過調(diào)節(jié)杯狀細胞和上皮細胞的改變來控制鼻黏膜內(nèi)的炎癥表現(xiàn)。

3.2 哮喘

作為一種臨床中常見的慢性氣道疾病，哮喘具有氣流受限、氣道反應(yīng)過度和氣道壁增厚、杯狀細胞化生等特征，以目前城市化和工業(yè)化帶來的污染估算其增長速度，學(xué)者預(yù)計2025年將有4億人受到哮喘影響[16]?？晌腩w粒物(PM10)的吸入是哮喘發(fā)生的重要誘因，其可促進呼吸道炎癥、免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激和氣道重塑等一系列過程，并誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎因子。Han等[17]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探索了細辛揮發(fā)油這一“芳香療法”對于哮喘的潛在作用機制，細辛根揮發(fā)油(AEO)中的甲基丁香酚(ME)靶基因與哮喘致病基因高度匹配，對經(jīng)卵白蛋白和PM10處理的哮喘小鼠模型進行肺和氣管組織的蘇木精-伊紅染色，結(jié)果證實了氣道重塑過程。AEO降低了哮喘病程中轉(zhuǎn)化生長因子β的表達，抑制鈣粘蛋白轉(zhuǎn)換，以減輕肺中膠原蛋白的沉積，即參與了肺纖維化的抑制過程。Han等推測ME降低了哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液中炎癥細胞的數(shù)量、血清中IgE和IgG-a水平，建議將AEO霧化作為哮喘治療的替代方案之一。

4 細辛中的毒性物質(zhì)

細辛的化學(xué)成分復(fù)雜，目前獲得的化合物大多為酚酸的衍生物，針對其毒性問題，多項藥學(xué)研究探明了其毒性成分。另外，細辛揮發(fā)油所產(chǎn)生的不良反應(yīng)也基于各項成分及一定的比例。文獻證實的細辛成分的藥理、毒理作用總結(jié)見表1。

表1 文獻證實的細辛成分的藥理、毒理作用總結(jié)

5 細辛的肺毒性

臨床過程中對于中藥毒性的研究常集中在肝臟和腎臟，對于呼吸系統(tǒng)的毒性效應(yīng)報道較為少見。而細辛是一種既能對于呼吸系統(tǒng)疾病起到治療作用，又能對呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生針對性負面影響的中藥。目前缺乏對于細辛在呼吸系統(tǒng)疾病診治過程中發(fā)揮雙向效應(yīng)的系統(tǒng)研究。

臨床曾出現(xiàn)關(guān)于細辛的肺毒性案例：患者在一次性服用過量細辛后隨即表現(xiàn)出呼吸困難，后續(xù)陷入深昏迷，表現(xiàn)為呼吸中樞麻痹等狀況。李亞敏[29]為查明細辛的肺毒性效應(yīng)，使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對細辛的成分及作用機制進行預(yù)測，結(jié)合毒理基因組學(xué)和代謝組學(xué)來預(yù)測其對于肺部的毒性機制。結(jié)果顯示，高劑量細辛能夠使大鼠出現(xiàn)肺泡壁增寬、瘀血的現(xiàn)象，進而導(dǎo)致肺泡擴張及肺泡間隔斷裂。細辛能夠通過影響動物機體能量代謝平衡途徑來發(fā)揮毒性效應(yīng)，出現(xiàn)如出血、腫脹及其他包含炎癥信息的表現(xiàn)，繼而呈現(xiàn)出肺毒性相關(guān)表現(xiàn)。其作用途徑除了與能量代謝途徑相關(guān)外，還對脂質(zhì)代謝途徑產(chǎn)生影響，涉及NF-κB、PI3K-Akt信號通路、Toll樣受體等。

Li等[27]應(yīng)用微陣列測定研究基因表達圖譜，對細辛給藥進行分析，檢測各基因的差異化表達，通過蛋白質(zhì)印跡法和免疫組化法驗證了肺中Ampk、Bcl、Caspase 3、NF-κB和Rag在蛋白質(zhì)水平上的變化，證實了炎癥因子在細辛引起的肺毒性中發(fā)揮的作用。

6 結(jié)語與展望

作為中醫(yī)學(xué)中廣泛使用的中藥，細辛在實踐過程中常被用于鼻炎、哮喘、肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病的治療，發(fā)揮解表、散寒、通竅和溫肺等效應(yīng)。然而，臨床上關(guān)于細辛的爭議頗多，由于細辛對于呼吸系統(tǒng)的雙向效應(yīng)，小劑量使用無法取得明顯的臨床效果，而大劑量則會導(dǎo)致毒性反應(yīng)。現(xiàn)實環(huán)境中，對細辛臨床應(yīng)用安全性方面的檢驗較少開展，具有一定的發(fā)展?jié)摿捅容^重要的現(xiàn)實意義。為此，筆者為未來細辛用于呼吸系統(tǒng)疾病診治過程的發(fā)展簡述自己的見解：(1)臨床工作中應(yīng)重視細辛的肺毒性效應(yīng)。當(dāng)前對于中藥材的毒性研究多集中于肝腎毒性，臨床上能夠產(chǎn)生肺毒性的中藥較罕見，有報道證實細辛具有肺毒性，而細辛又常被用于呼吸系統(tǒng)疾病的診治。因此，在疾病診治過程的各個階段，應(yīng)嚴格重視細辛的用法與用量，觀察患者在治療過程中的病情變化，并對藥物反應(yīng)與毒性反應(yīng)進行有效區(qū)分。除了加強對患者的用藥后觀察外，還應(yīng)通過多種途徑，結(jié)合炮制方式、煎藥時間、組方配伍差異等因素，規(guī)范其有效藥量及中毒藥量，為細辛產(chǎn)生的毒性作用制定更為清晰的判斷指南，開展細辛臨床應(yīng)用中的安全性檢驗，為安全用藥爭取更大的空間。(2)關(guān)于細辛的用量爭論。隨著學(xué)者對于細辛毒性的進一步探索，古人所說“細辛不過錢”的說法，其實是表明細辛研末使用時，若其劑量超過“一錢”，則容易引發(fā)急性毒性反應(yīng)——呼吸抑制。而當(dāng)細辛經(jīng)過長時間煎煮，其中主要毒性成分含量會隨著細辛揮發(fā)油的大量減少而降低。因此，實際研究過程中應(yīng)當(dāng)“尊古而不泥古”，對古代醫(yī)家的記載進行深刻理解與領(lǐng)悟。