石巖碩，邱學佳，趙建群，劉 勇，吳惠珍，董占軍

(河北省人民醫(yī)院藥學部，石家莊 050051)

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)是全球范圍內(nèi)發(fā)病率僅次于類風濕關(guān)節(jié)炎的難治性免疫性疾病，以口、眼干燥為臨床基礎表現(xiàn)，易引發(fā)肝、腎、肺、淋巴和皮膚等多系統(tǒng)損害。SS的發(fā)病機制尚不明確，臨床認為遺傳、免疫系統(tǒng)障礙、感染和環(huán)境因素為發(fā)病的主要誘因[1]。該病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率為0.2%～3.0%，男女比例為1∶9，在中老年人群中發(fā)病率最高[2]。目前，臨床尚無可根治該病的藥物，通常選擇中西藥聯(lián)合應用的治療方案來緩解全身損傷癥狀，改善患者生活質(zhì)量。免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及生物制劑為治療方案中使用較多的西藥。羥氯喹是臨床比較認可的用于治療SS的免疫抑制劑類藥物，該藥治療效果好，不良反應少，在國內(nèi)外已有較多臨床研究和Meta分析等文獻報道[3-4]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹存在個體化療效差異，可能導致臨床效果不佳和實驗室結(jié)果指標不理想[5-6]。白芍總苷為白芍提取物中的有效成分，對于多種細胞因子(如白細胞介素、腫瘤壞死因子和核因子κB)都具有調(diào)控作用，被廣泛用于自身免疫性疾病的治療[7]。多項臨床研究結(jié)果顯示，白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹治療SS可明顯提高療效，優(yōu)化實驗室結(jié)果指標。但單項研究樣本量小，樣本質(zhì)量有限，所得結(jié)論的參考價值不高。本研究通過查閱有關(guān)文獻資料，選用Meta分析的方法，將白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹對比單純使用羥氯喹治療SS的療效進行系統(tǒng)評價，以期為臨床治療該病提供循證學數(shù)據(jù)支持及合理用藥方案參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

(1)研究類型：已發(fā)表的白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹治療SS的隨機對照試驗，不限語種。(2)研究對象：符合《原發(fā)性干燥綜合征診療規(guī)范》[8]中相關(guān)診斷標準的患者，對年齡、區(qū)域、人種和性別屬性無特殊要求。(3)干預措施：研究組患者給予羥氯喹，加服白芍總苷膠囊；對照組患者僅給予羥氯喹。兩組患者的療程均為8～12周。(4)結(jié)局指標：①臨床療效指標，采用癥狀積分下降指數(shù)四級評分法評估臨床治療效果，療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%，分為痊愈(療效指數(shù)≥90%)、顯效(療效指數(shù)為60%～<90%)、有效(療效指數(shù)為20%～<60%)和無效(療效指數(shù)<20%)，總有效率=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)-復發(fā)病例數(shù))/總病例數(shù)/100%；②安全性指標，不良反應(視物模糊、胃腸道不適、頭暈頭痛)發(fā)生率。③實驗室指標，包括紅細胞沉降率(ESR)、唾液腺流率、唾液流量、Schirmer試驗結(jié)果(淚流率)和免疫球蛋白G(IgG)水平等。(5)排除標準：非隨機對照試驗；重復發(fā)表文獻；非實驗性文獻、會議論文；樣本量<15例；統(tǒng)計方法不適合；資料不完整或不可查的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、MedLine、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2021年12月。英文檢索詞包括“Sj?gren’s syndrome”“SS”“Total glucosides of paeony”“Baishao Zonggan”“TGP”“hydroxychloroquine”“HCQ”“random”“blind”和“meta”等；中文檢索詞包括“干燥綜合征”“白芍總苷”“帕夫林”“羥氯喹”“隨機”“對照”和“系統(tǒng)評價”等。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

本研究所納入文獻由2名經(jīng)系統(tǒng)培訓后的研究者獨立篩選。資料提取的信息包括題目、作者、對象、方法、措施、結(jié)局測量與評價、是否采用分配隱藏等。由2名研究者根據(jù)Cochrane偏倚風險評估工具[9]進行質(zhì)量評估，評估內(nèi)容包括隨機序列方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)完整性、選擇性報道和其他偏倚，2名研究者獨立評價方法學質(zhì)量，有不同意見時加入第三人共同判斷。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析，納入的計數(shù)資料包括樣本量、總有效病例數(shù)、發(fā)生不良反應病例數(shù)，采用相對危險度(RR)表示；納入的計量資料包括ESR、唾液腺流率、唾液流量、Schirmer試驗結(jié)果(淚流率)和IgG水平，指標為連續(xù)性變量，采用均數(shù)差(MD)表示。效應量由數(shù)據(jù)95%CI表示。所納入研究之間的異質(zhì)性采用Chi2檢驗。若文獻之間的異質(zhì)性無統(tǒng)計學差異(I2≤50%，P≥0.01)，采用固定效應模型進行分析；若文獻之間的異質(zhì)性有統(tǒng)計學差異(I2>50%，P<0.01)，分析是否存在方法學異質(zhì)性，如果無方法學異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進行分析。分別采用森林圖和倒漏斗圖標識各數(shù)據(jù)的分析結(jié)果和發(fā)表偏移結(jié)果。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

經(jīng)過去重和剔除不合格文獻，最終納入符合要求的隨機對照試驗文獻共10篇[10-19]，均為中文文獻，涉及患者731例。對照組患者服用羥氯喹1次100～200 mg，1日2次；研究組患者服用羥氯喹1次100～200 mg，1日2次，并加服白芍總苷膠囊1次600～900 mg，1日3次。文獻篩選流程圖見圖1；納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 偏倚風險評估

本研究所納入的10項隨機對照試驗中，2項[12,14]使用隨機數(shù)字表法，1項[11]使用計算機隨機分組法，1項[19]根據(jù)患者意愿進行分組，其余6項[10,13,15-18]未告知詳細分組方式；10項研究均未提及分配隱藏；所有研究數(shù)據(jù)報告完整，無失訪和減員；不清楚有無其他偏倚來源。納入研究的偏倚風險評估見圖2。

A.納入研究的偏倚風險評價；B.各偏倚風險百分比

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：10項研究[10-19]報告了總有效率，各研究之間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.09，I2=41%)，采用固定效應模型合并效應量進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.33，95%CI=1.23～1.44，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 不良反應發(fā)生率：5項研究[10-12,16-17]明確報告了不良反應發(fā)生情況，Meta分析結(jié)果顯示，研究組與對照組患者不良反應發(fā)生率比較，采用無統(tǒng)計學意義(OR=1.44，95%CI=0.73～2.84，P=0.29)，見圖4。

圖4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 ESR：6項研究[10,12-13,15-17]報告了ESR，各研究之間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的ESR水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-8.00，95%CI=-12.07～-3.93，P=0.000 1)，見圖5。

圖5 兩組患者ESR比較的Meta分析森林圖

2.3.4 唾液腺流率：2項研究[11,14]報告了唾液腺流率，使用MD分析法，各研究之間沒有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定模型合并效應量進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的唾液腺流率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=0.03，95%CI=0.02～0.04，P<0.000 01)，見圖6。

圖6 兩組患者唾液腺流率比較的Meta分析森林圖

2.3.5 唾液流量：4項研究[10,15-17]報告了唾液流量，因各研究間測量唾液流量的方法不一致，部分采用非刺激性唾液流量測定法，部分采用刺激性唾液流量測定法，故使用SMD分析法。各研究之間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.05，I2=61%)，采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結(jié)果顯示，對照組患者的唾液流量高于研究組，差異有統(tǒng)計學意義(SMD=-1.09，95%CI=-1.52～-0.65，P<0.000 01)，見圖7。

圖7 兩組患者唾液流量比較的Meta分析森林圖

2.3.6 Schirmer試驗結(jié)果：4項研究[10,15-17]報告了Schirmer試驗結(jié)果，使用MD分析法，各研究之間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.004，I2=77%)，采用隨機模型合并效應量進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的Schirmer試驗結(jié)果高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=2.69，95%CI=1.19～4.19，P=0.000 4)，見圖8。

圖8 兩組患者Schirmer試驗結(jié)果比較的Meta分析森林圖

2.3.7 IgG：7項研究[10,12-17]報告了IgG水平，使用MD分析法，各研究之間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.002，I2=71%)，采用隨機模型合并效應量進行分析。結(jié)果顯示，研究組患者的IgG水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-3.25，95%CI=-4.06～-2.44，P<0.000 01)，見圖9。

圖9 兩組患者IgG水平比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

比較白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹與羥氯喹單藥治療SS總有效率的漏斗圖，納入的10項研究散落于漏斗圖中線兩側(cè)，存在一定不對稱性，提示本次Meta分析納入10項研究獲得的結(jié)果存在發(fā)表偏倚，見圖10。

圖10 總有效率的漏斗圖

3 討論

SS發(fā)病機制復雜，治愈率較低，臨床常用羥氯喹等免疫抑制劑來延緩病情進展。但長期使用免疫抑制劑，臨床效果逐漸降低，并對患者的肝腎功能造成較大損害。因此，尋找既能提高SS治療效果又能緩解免疫抑制劑的肝腎負擔的治療方案成為目前臨床較為關(guān)注的焦點。白芍總苷提取自中藥白芍，含有多種調(diào)節(jié)免疫功能的成分，如芍藥苷、羥基芍藥苷和芍藥花苷等。同時，白芍總苷可通過降低患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平來保護肝臟[20]。筆者調(diào)研發(fā)現(xiàn)，有醫(yī)療機構(gòu)使用白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹治療SS，但因為數(shù)據(jù)分散，樣本量小，無法形成有效的循證支撐。

本研究系統(tǒng)評價了白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹對比單純使用羥氯喹治療SS的療效，結(jié)果表明，采用白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹治療的研究組患者，其總有效率和實驗室指標水平均優(yōu)于單純使用羥氯喹的對照組，且兩組患者不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(所納入文獻未提供肝功能指標對比)。

本次系統(tǒng)評價有以下方法學局限性：納入患者年齡水平存異；干預措施時間未統(tǒng)一；藥物日劑量存異；納入文獻質(zhì)量較低且均為中文文獻。

綜上所述，對比單純使用羥氯喹，白芍總苷膠囊聯(lián)合羥氯喹治療SS的臨床療效較好，且安全性相當。受納入研究方法學質(zhì)量和樣本量的限制，該結(jié)論有待更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本隨機對照試驗加以驗證，后期需關(guān)注兩藥合用對比單藥治療過程中肝功能指數(shù)變化并及時更新數(shù)據(jù)。