許孟月，左永杰，劉紅霞

(1.新疆醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院，烏魯木齊 830000； 2.新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，烏魯木齊 830000)

銀屑病是一種常見的慢性、炎癥性皮膚病，其特征為界限清楚、大小不等的紅斑鱗屑，可累及甲、黏膜和關(guān)節(jié)，甚至出現(xiàn)內(nèi)臟損害，嚴重危害患者的身心健康。傳統(tǒng)系統(tǒng)用藥如阿維A、甲氨蝶呤需要定期檢查相關(guān)指標，停藥后又易復發(fā)，而新型生物制劑價格昂貴[1]。中醫(yī)藥具有辨證施治、簡便廉驗等優(yōu)勢。上海名老中醫(yī)秦萬章教授認為，從疾病表現(xiàn)而言，干燥、鱗屑、瘙癢等貫穿于銀屑病的全過程，從病機而言，雖有風、虛、熱、瘀等因素，但血燥是銀屑病的重要病因，也是疾病轉(zhuǎn)歸中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。正所謂“血燥風犯，白屑為患”?！镀つw科分會銀屑病中醫(yī)治療專家共識(2017年版)》[3]將銀屑病分為血熱、血瘀、血燥等證型，但針對血燥證的中成藥較少，療效性與安全性也存在一定爭議。潤燥止癢膠囊由何首烏、地黃、桑葉、苦參和紅活麻組成，具有養(yǎng)血滋陰、疏風止癢的作用，組方原則與銀屑病“血燥”理論不謀而合。多項研究結(jié)果表明，潤燥止癢膠囊治療銀屑病取得了良好的臨床效果。但其臨床試驗多是小樣本的單中心研究，故本研究對潤燥止癢膠囊聯(lián)合常規(guī)療法治療尋常型銀屑病進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準：(1)研究類型為臨床隨機對照試驗(RCT)；(2)研究對象為符合《中國臨床皮膚病學》[4]中尋常性銀屑病診斷標準的患者；(3)干預措施，對照組采用常規(guī)治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上加用潤燥止癢膠囊；(4)結(jié)局指標包括臨床有效率、銀屑病皮損面積和嚴重指數(shù)評分(PASI)、不良反應發(fā)生率以及復發(fā)率。

1.1.2 排除標準：個案、會議、綜述等非RCT文獻；療效判定標準不明確，或未提供相關(guān)結(jié)局指標。

1.2 文獻檢索策略

檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)中應用潤燥止癢膠囊治療尋常型銀屑病的文獻，檢索時間截至2022年2月。中文檢索詞為“銀屑病”“白疕”“牛皮癬”和“潤燥止癢膠囊”；英文檢索詞為“psoriasis”“psoriasis vulgaris”和“Runzao Zhiyang capsules”。

1.3 文獻篩選、資料提取及文獻質(zhì)量評價

2名研究者按照既定的檢索詞，獨立檢索文獻，在閱讀全文后確定符合納入標準的文獻，并對相關(guān)信息進行提取，按Cochrane系統(tǒng)評價員手冊中偏倚風險工具進行方法學質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用RevMan 5.3、Stata 15.0軟件對提取的相關(guān)數(shù)據(jù)進行Meta分析，二分類變量采用相對危險度(RR)為效應量，連續(xù)型變量采用均數(shù)差(MD)為效應量，并提供95%CI。對納入的結(jié)局指標進行異質(zhì)性檢驗，若同質(zhì)性好(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應模型合并分析；反之，則采用隨機效應模型合并分析，并采用亞組分析、敏感性分析判斷異質(zhì)性來源。根據(jù)漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚，若提示存在發(fā)表偏倚，進一步采用Egger檢驗、非參數(shù)剪補法進行評價。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。同時，進行試驗序貫分析(TSA)，并運用GRADEpro 3.6軟件進行GRADE證據(jù)質(zhì)量評級。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢得到103篇文獻，剔除重復文獻、閱讀題目，進一步閱讀全文復篩后，最終納入16篇文獻，見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

共納入16篇文獻[5-20]，包含1 275例患者(研究組645例，對照組630例)；所有研究均采用隨機分配，其中4項研究[5,7,10-11]采用隨機數(shù)字表法，1項研究[12]按照就診先后順序分組；所有研究均未提及是否采用分配隱藏及盲法、脫落及失訪情況，見表1、圖2。

表1 納入研究的基本特征

A. 納入研究的偏倚風險評價圖；B.納入研究的偏倚風險總結(jié)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率：16項研究[5-20]報告了臨床有效率。(1)以PASI60作為評價標準的文獻有13篇[5-10,12-17,19]，以PASI80作為評價標準的文獻有3篇[11,18,20]。根據(jù)不同評價標準進行亞組分析，結(jié)果顯示，PASI60亞組中，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.60，I2=0%)，合并效應量，RR=1.38(95%CI=1.27～1.50)；PASI80亞組中，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.04，I2=0%)，合并效應量，RR=1.34(95%CI=1.19～1.51)；由亞組分析可見，基于不同評價標準，研究組患者的臨床有效率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.000 01)；總體而言，研究組患者的臨床有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.37，95%CI=1.28～1.47，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 兩組患者臨床有效率比較的Meta分析森林圖(不同評價標準)

(2)以不同干預措施進行亞組分析，結(jié)果顯示，潤燥止癢膠囊聯(lián)合外用藥亞組納入4項研究[6,14,16,20]，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，合并效應量，RR=1.31(95%CI=1.15～1.49)；潤燥止癢膠囊聯(lián)合口服藥亞組納入6項研究[11-13,17-19]，各研究間具有中度異質(zhì)性(P=0.17，I2=36%)，合并效應量，RR=1.28(95%CI=1.17～1.41)；潤燥止癢膠囊聯(lián)合窄譜中波紫外線(NB-UVB)及外用藥亞組納入6項研究[5,7-10,15]，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.67，I2=0%)，合并效應量，RR=1.58(95%CI=1.35～1.84)；由亞組分析可見，基于不同干預措施，研究組患者的臨床有效率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中潤燥止癢膠囊聯(lián)合外用藥亞組、潤燥止癢膠囊聯(lián)合NB-UVB及外用藥亞組各研究間的異質(zhì)性小，結(jié)果更有說服力；總體而言，研究組患者的臨床有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.37，95%CI=1.28～1.47，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 兩組患者臨床有效率比較的Meta分析森林圖(不同干預措施)

2.3.2 PASI評分：5項研究[6-7,9,13,15]報告了PASI評分，各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.000 6，I2=79%)。分析結(jié)果顯示，研究組患者的PASI評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-2.71，95%CI=-3.55～-1.88，P<0.000 01)，見圖5。

圖5 兩組患者PASI評分比較的Meta分析森林圖

2.3.3 不良反應發(fā)生率：12項研究[5-10,12,15-16,18-20]報告了不良反應發(fā)生情況，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.54，I2=0%)。分析結(jié)果顯示，研究組患者的不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.46，95%CI=0.32～0.66，P<0.000 1)，見圖6。

圖6 兩組患者不良反應發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.3.4 復發(fā)率：5項研究[12,14,17-19]報告了復發(fā)率，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.41，I2=0%)。分析結(jié)果顯示，研究組患者的復發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.35，95%CI=0.22～0.55，P<0.000 01)，見圖7。

圖7 兩組患者復發(fā)率比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

潤燥止癢膠囊治療尋常型銀屑病的臨床有效率漏斗圖對稱性欠佳，Egger檢驗結(jié)果顯示，P=0.006<0.05，表明存在發(fā)表偏倚，運用非參數(shù)剪補法評估發(fā)表偏倚對Meta分析結(jié)果的影響，剪補前后結(jié)果未發(fā)生明顯逆轉(zhuǎn)，提示結(jié)果穩(wěn)定；附加輪廓線漏斗圖表明，增補的虛擬文獻分布在無統(tǒng)計學顯著性區(qū)域，提示臨床有效率漏斗圖對稱性欠佳可能是因發(fā)表偏倚導致的，見圖8—9。

圖8 臨床有效率的漏斗圖

2.5 TSA

對臨床有效率進行TSA，Ⅰ類錯誤定義為0.05，統(tǒng)計效能為0.8，相對危險降低度為20%，所需的樣本量為期望信息值。結(jié)果表明，累計Z值在納入第5項研究時跨過傳統(tǒng)界值和TSA界值，提前得到肯定的結(jié)論，即認為潤燥止癢膠囊在提高銀屑病的臨床有效率方面優(yōu)于對照組，樣本量充足，療效證據(jù)確切，見圖10。

圖9 臨床有效率的附加輪廓線漏斗圖

圖10 臨床有效率的TSA分析

2.6 GRADE證據(jù)質(zhì)量評級

對臨床有效率、PASI評分、不良反應發(fā)生率和復發(fā)率4個結(jié)局指標進行GRADE證據(jù)推薦等級評價，結(jié)果顯示，本研究得到中級質(zhì)量證據(jù)1條，低級質(zhì)量證據(jù)2條，極低質(zhì)量證據(jù)1條，見表2。

表2 GRADE證據(jù)質(zhì)量評級

3 討論

3.1 潤燥止癢膠囊治療尋常型銀屑病的理論依據(jù)

銀屑病屬于中醫(yī)學“白疕”“干癬”等范疇，歷代醫(yī)家對銀屑病的病因病機有不同的認識，其中血熱、血燥、血虛等以血論治的思想備受推崇。血燥在銀屑病的發(fā)病機制和轉(zhuǎn)歸中起著重要作用，也是銀屑病遷延不愈的根源[2]。李雋等[21]對銀屑病中醫(yī)證候的地區(qū)差異性調(diào)查結(jié)果顯示，華北地區(qū)患者血燥證占25.00%，僅次于血瘀證，居第2位。近代醫(yī)家王玉璽將銀屑病責之于肝血虧虛，脈絡(luò)失充，則營血澀遲，營滯則化燥生風，加之外風侵襲，故有瘙癢、脫屑之血虛風燥的表現(xiàn)[22]。尋常型銀屑病在急性期和緩解期表現(xiàn)不同，其中血燥占優(yōu)勢，常與血熱血瘀合并重疊[2,23]。因此，血燥在尋常型銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。血燥證一般為尋常型銀屑病靜止期、消退期，中醫(yī)藥在上述分期的治療中具有明顯優(yōu)勢，但血燥證涉及的中成藥較少。

苗醫(yī)認為，潤燥止癢膠囊可治療“雪皮風癥”，即血虛風燥所致皮膚瘙癢。其中，苗藥紅活麻具有祛風除濕、止癢的功效，研究結(jié)果表明，紅活麻通過負調(diào)控樹突狀細胞的T-bet轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮免疫抑制作用。地黃清熱涼血，可調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-1水平，增強T淋巴細胞的作用，還可降低毛細血管的通透性[24]。何首烏養(yǎng)血滋陰。桑葉歸肺、肝經(jīng)，味甘、苦，性寒，甘能益血，寒能涼血，甘寒相會，又肺合皮毛，故桑葉可清熱潤肺，療皮膚疾患。胡輝瑩等[25]研究發(fā)現(xiàn)，潤燥止癢膠囊可下調(diào)銀屑病大鼠血清白細胞介素6、白細胞介素17水平，并對腸道菌群和免疫炎癥具有調(diào)節(jié)作用。因此，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用潤燥止癢膠囊，能更大程度地提高臨床有效率，降低PASI評分和復發(fā)率，可作為尋常型銀屑病的治療方案之一，為尋常型銀屑病的臨床治療提供了新思路。

3.2 本研究結(jié)果及局限性

本研究共納入16項RCT，涉及1 275例患者。在臨床有效率方面，不同評價標準、不同干預措施的亞組分析結(jié)果均提示，潤燥止癢膠囊聯(lián)合常規(guī)治療可提高尋常型銀屑病的臨床有效率，其中潤燥止癢膠囊聯(lián)合外用藥亞組、潤燥止癢膠囊聯(lián)合NB-UVB及外用藥亞組各研究間異質(zhì)性小，結(jié)果更穩(wěn)定。臨床有效率經(jīng)過TSA校正后，證實了潤燥止癢膠囊在改善尋常型銀屑病皮損方面具有良好的臨床療效，證據(jù)穩(wěn)健。在PASI評分方面，各研究間存在異質(zhì)性，可能與納入研究數(shù)量較少有關(guān)。在復發(fā)率方面，研究組患者的復發(fā)率低于對照組。在不良反應方面，潤燥止癢膠囊常見不良反應為胃腸不適、便溏，無嚴重不良反應。GRADE證據(jù)質(zhì)量評估多為低級，其效應估計值的確信程度有限。以上結(jié)果說明，潤燥止癢膠囊治療尋常型銀屑病的臨床效果顯著，安全性高。但基于臨床決策的復雜性，本結(jié)論需參考性使用。

本研究的局限性：納入的研究方法學質(zhì)量評價偏低，均未提及分配隱藏、盲法；臨床有效率存在一定的發(fā)表偏倚，可能與納入的研究均為國內(nèi)文獻，灰色文獻未被納入，以及文獻質(zhì)量偏低有關(guān)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，潤燥止癢膠囊治療尋常型銀屑病能提高臨床有效率，降低PASI評分、復發(fā)率，安全性高。但由于納入的RCT數(shù)量與質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的RCT研究進一步驗證。