楊銳鋒，黃雨欣，綦向軍，侯靖萱，莫嘉浩，趙雅然，楊 帆，吳余婉，李際強(qiáng)

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 102488； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510006； 3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405； 4.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)人文與管理學(xué)院，哈爾濱 150040； 5.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405； 6.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510006； 7.廣東省中醫(yī)院晁恩祥學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)傳承工作室，廣州 510120)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)在臨床上分為急性加重期與穩(wěn)定期，是一種表現(xiàn)為持續(xù)性進(jìn)展的不完全可逆氣流受限的呼吸系統(tǒng)疾病，主要癥狀為呼吸困難、咳嗽和慢性咳痰等[1-2]。我國COPD不同城市患病率在1.20%～8.87%，已成為居第3位的疾病負(fù)擔(dān)和死因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3-4]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)指呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)超過日常變異范圍的嚴(yán)重惡化，是患者反復(fù)入院、死亡的重要原因，其發(fā)病人群以老年人為主[5]。目前，西醫(yī)治療主要是支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、祛痰劑、抗菌藥物與氧療等聯(lián)合應(yīng)用，雖能明顯緩解癥狀，但存在不良反應(yīng)較大、細(xì)菌耐藥等問題，而中醫(yī)藥治療具有療效穩(wěn)定持久、不良反應(yīng)小和能增強(qiáng)人體免疫功能等優(yōu)勢，可以被用于AECOPD的輔助治療[6-7]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，COPD屬于“肺脹”等范疇，急性加重期是在患者素體肺脾腎三臟虛損的基礎(chǔ)上，因感受外邪而出現(xiàn)外邪、痰濁、痰熱、水飲、瘀血相互膠結(jié)，并伴有肺、脾、腎氣虛、陽虛的正虛邪實(shí)、虛實(shí)夾雜、以實(shí)為主的復(fù)雜情況[8]。蘇黃止咳膠囊由麻黃、紫蘇葉、前胡、五味子、地龍、蟬蛻、紫蘇子、枇杷葉和牛蒡子等9味中藥組成，能疏散宣肺、止咳利咽，在臨床上對于感染后咳嗽及咳嗽變異性哮喘有顯著療效，有研究指出蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECOPD住院患者成本較低、療效更好，但尚未見相關(guān)Meta分析發(fā)表[9-10]。故本研究擬對蘇黃止咳膠囊輔助治療AECOPD進(jìn)行Meta分析，以提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)。(2)研究對象：AECOPD患者，無伴隨其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，急性期診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者急性起病的臨床過程中呼吸系統(tǒng)癥狀惡化超出日間的變異導(dǎo)致需要改變其藥物治療，主要表現(xiàn)有氣促加重，常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇等癥狀。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[11]或《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[12]；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2011版)》[13]。(3)干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)基礎(chǔ)治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用蘇黃止咳膠囊，常規(guī)治療按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[12]中推薦方法進(jìn)行，治療方案包括氧療，抗感染，使用祛痰劑、糖皮質(zhì)激素及舒張支氣管劑等，劑型、劑量不限。(4)結(jié)局指標(biāo)：總有效率；不良反應(yīng)發(fā)生率；第1秒用力呼氣容積(FEV1)；第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)；C反應(yīng)蛋白(CRP)。療效評定參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[12]，該療效標(biāo)準(zhǔn)以咳嗽、咳痰、喘息及肺部哮鳴音等癥狀和白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比例及CRP水平為評價(jià)指標(biāo)，包括臨床控制、顯效、好轉(zhuǎn)和無效，總有效率=(總病例數(shù)-無效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)；非隨機(jī)對照試驗(yàn)，如綜述、個(gè)案報(bào)道等；結(jié)局指標(biāo)不符或存在統(tǒng)計(jì)學(xué)錯(cuò)誤；會議論文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、the Cochrane Library和Web of science等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“慢性阻塞性肺疾病急性加重”“慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作”和“蘇黃止咳膠囊”，英文檢索詞為“acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease”“symptom flare up of chronic obstructive pulmonary disease”“symptom magnification of chronic obstructive pulmonary disease”“symptom increase of chronic obstructive pulmonary disease”“AECOPD”“Suhuang antitussive capsule”和“Suhuang Zhike capsule”。同時(shí)手動(dòng)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)等進(jìn)行補(bǔ)充檢索。檢索時(shí)限均為建庫至2021年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià)

通過剔重、閱讀題目摘要、閱讀全文對文獻(xiàn)進(jìn)行逐級篩選。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容：(1)文獻(xiàn)題目、第一作者及發(fā)表年份等；(2)質(zhì)量評價(jià)的關(guān)鍵要素；(3)研究組與對照組的樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施和療程等；(4)結(jié)局指標(biāo)。按照Cochrane 5.1.0中的標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)納入研究的質(zhì)量，對納入文獻(xiàn)的隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚共7個(gè)方面進(jìn)行評判，分為“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”或“偏倚不確定”。以上由2名研究人員各自獨(dú)立完成，如有分歧，進(jìn)行討論或交由第三者裁定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行 Meta分析，采用Stata 15.1軟件進(jìn)行發(fā)表偏倚Egger檢測。當(dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；反之，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，異質(zhì)性差異較大時(shí)采用亞組分析或敏感性分析以降低其影響。二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表達(dá)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表達(dá)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

在各數(shù)據(jù)庫中初檢共得到86篇文獻(xiàn)，其中萬方數(shù)據(jù)庫22篇，維普數(shù)據(jù)庫22篇，中國知網(wǎng)22篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫18篇，Web of science 1篇，the Cochrane Library 1篇，Embase 0篇，PubMed 0篇。經(jīng)過逐級篩選，最終納入17篇文獻(xiàn)[14-30]進(jìn)行Meta分析，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)基本信息

研究組共納入840例患者，對照組共納入840例患者；對照組患者的常規(guī)基礎(chǔ)治療包括氧療、抗感染、祛痰和止痙平喘等，具體藥物包括鹽酸氨溴索、硫酸沙丁胺醇、布地奈德和異丙托溴銨等，有5項(xiàng)研究[26-30]使用了沙美特羅替卡松；研究組患者在對照組基礎(chǔ)上加用蘇黃止咳膠囊，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

納入的17篇隨機(jī)對照試驗(yàn)中，有8篇[17-22,24-25]采用隨機(jī)數(shù)字表法，2篇[15,28]采用入院時(shí)間分組，2篇[23,30]按治療方法不同分組，其余雖有提到隨機(jī)分組但未具體描述方法；隨訪偏倚方面，有6篇[16,18,20-21,26,29]明確提到剔除脫落標(biāo)準(zhǔn)或有報(bào)道隨訪情況，其余文獻(xiàn)用實(shí)驗(yàn)結(jié)局判斷；分配隱藏、實(shí)施偏倚、測量偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚均未提及，見圖2。

A.偏倚風(fēng)險(xiǎn)概要；B.偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：12項(xiàng)研究[14-15,17-20,23-25,27-28,30]報(bào)告了總有效率，包括研究組患者612例和對照組患者612例。各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型、RR及其95%CI表達(dá)。按干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，蘇黃止咳膠囊聯(lián)合常規(guī)基礎(chǔ)治療的療效優(yōu)于常規(guī)基礎(chǔ)治療(RR=1.16，95%CI=1.11～1.21，P<0.000 01，I2=0%)；蘇黃止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅替卡松和常規(guī)基礎(chǔ)治療的療效優(yōu)于沙美特羅替卡松聯(lián)合常規(guī)基礎(chǔ)治療(RR=1.23，95%CI=1.12～1.34，P<0.000 01，I2=0%)；整體而言，聯(lián)合應(yīng)用蘇黃止咳膠囊的研究組患者的療效優(yōu)于對照組(RR=1.17，95%CI=1.12～1.22，P<0.000 01)，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P<0.05，偏倚的95%CI為0.21～2.78，表明存在發(fā)表偏倚。運(yùn)用非參數(shù)剪補(bǔ)法的結(jié)果顯示，共補(bǔ)充了4個(gè)研究，剪補(bǔ)后固定效應(yīng)模型所得的RR為1.15(95%CI=1.11～1.19，P<0.000 01)，剪補(bǔ)前后研究組與對照組患者總有效率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明偏倚對結(jié)果的影響較小，結(jié)果較為穩(wěn)定，見圖4。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖

圖4 總有效率的剪補(bǔ)法漏斗圖

2.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生率：9項(xiàng)研究[18-21,23,25,27-30]報(bào)告了不良反應(yīng)，其中2項(xiàng)研究[18,20]僅描述研究組和對照組患者均無不良反應(yīng)。各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P=0.79，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型、RR及其95%CI表達(dá)。結(jié)果顯示，研究組與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.33，95%CI=0.85～2.08，P=0.21)，兩組治療方案的安全性相當(dāng)，見圖5。

圖5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4.3 FEV1、FEV1/FVC：(1)10項(xiàng)研究[15-17,22-23,25-26,28-30]報(bào)告了FEV1，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=79%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型、MD及其95%CI表達(dá)。結(jié)果顯示，觀察組治療方案提高FEV1的效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.38，95%CI=0.26～0.49，P<0.000 01)，見圖6。(2)7項(xiàng)研究[15-17,19,23,25-26]報(bào)告了FEV1/FVC，各研究結(jié)果間存在重度異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型、MD及其95%CI表達(dá)。結(jié)果顯示，觀察組治療方案提高FEV1/FVC的效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=11.44，95%CI=7.67～15.22，P<0.000 01)，見圖6。

A.FEV1；B.FEV1/FVC

2.4.4 CRP：6項(xiàng)研究[15,17-20,25]報(bào)告了治療前后CRP水平變化值，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大(P=0.000 3，I2=78%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型、SMD及其95%CI表達(dá)。結(jié)果顯示，觀察組治療方案降低CRP水平的效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.97，95%CI=-1.36～-0.59，P<0.000 01)，見圖7。

圖7 兩組患者CRP水平比較的Meta分析森林圖

3 討論

蘇黃止咳膠囊來源于晁恩祥教授經(jīng)典名方, 是治療《諸病源候論》所載“風(fēng)咳”的中成藥，具有抗氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)等藥理作用[31]。方中麻黃、紫蘇葉宣肺平喘、行氣解表，地龍清熱平喘，前胡降氣化痰，五味子收斂肺氣，牛蒡子、蟬蛻疏散風(fēng)熱，紫蘇子、枇杷葉清肺止咳，體現(xiàn)了“疏風(fēng)解痙”的治法。現(xiàn)代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蘇黃止咳膠囊可能通過降低COPD模型大鼠肺臟細(xì)胞核因子/κ基因結(jié)合核因子單克隆抗體、凋亡抑制因子1抗體和Toll樣受體4抗體的表達(dá)，從而減輕肺組織損傷并改善肺功能[32]。蘇黃止咳膠囊中的有效成分包括麻黃堿、紫蘇醛、綠原酸和迷迭香酸等，藥理研究結(jié)果顯示，其具有一定的祛痰抗菌和止咳解痙作用，可用于臨床中AECOPD的治療[33-35]。

基于現(xiàn)有證據(jù)，蘇黃止咳膠囊聯(lián)合常規(guī)基礎(chǔ)治療在提高總有效率，改善FEV1、FEV1/FVC水平，降低CRP水平方面的效果優(yōu)于單純常規(guī)基礎(chǔ)治療，且兩者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但對上述結(jié)論仍需謹(jǐn)慎看待。本研究存在不少局限性，如納入研究均為中文文獻(xiàn)，質(zhì)量普遍較低，存在較大偏倚風(fēng)險(xiǎn)；常規(guī)基礎(chǔ)治療雖均為氧療、抗感染、祛痰和止痙平喘等，但具體干預(yù)措施未能統(tǒng)一，部分研究未提及對照組常規(guī)治療使用的藥物名稱及劑量、給藥方法等，可能會加大研究的異質(zhì)性；中醫(yī)講究辨證論治，蘇黃止咳膠囊適用于風(fēng)邪犯肺、肺氣失宣所致AECOPD[36]，而納入的研究中僅2項(xiàng)研究[19,21]為風(fēng)寒襲肺型，1項(xiàng)研究[17]為痰熱壅肺型，其余未指出中醫(yī)辨證類型；納入的研究中僅2項(xiàng)研究[16,19]報(bào)告了復(fù)發(fā)率和再入院率，多缺乏遠(yuǎn)期隨訪。以后仍需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究，以更好地為蘇黃止咳膠囊輔助治療AECOPD的有效性和安全性提供循證參考。