張碧華，邵 暉，陳福安，楊莉萍

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院)，北京 100730； 2.北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院審計(jì)科，北京 100050)

中風(fēng)為中醫(yī)“風(fēng)勞臌膈”四大頑癥之一，西醫(yī)學(xué)中的腦血栓形成、腦栓塞、腦出血、腦卒中、腦血管痙攣及蛛網(wǎng)膜下腔出血等腦血管疾病均屬此范疇[1]。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]中提到，中醫(yī)藥治療急性缺血性腦卒中能有效改善神經(jīng)功能缺損?！吨形麽t(yī)結(jié)合腦卒中循證實(shí)踐指南(2019)》[3]中也提到，舒血寧注射液等中藥可改善缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能損傷，證據(jù)級別為C級。舒血寧注射液的主要成分為銀杏葉提取物，主要功效為擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)[4]。本研究擬采用快速衛(wèi)生技術(shù)評估(rapid health technology assessment，RHTA)方法[5]，綜合評估舒血寧注射液在缺血性腦卒中治療中的有效性、經(jīng)濟(jì)性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：關(guān)于舒血寧注射液的Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究和HTA報(bào)告。(2)研究對象：缺血性腦卒中(包括腦血栓、腦卒中、腦梗死和短暫腦缺血發(fā)作等)患者，未限制嚴(yán)重程度等級。(3)干預(yù)措施：觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用舒血寧注射液，對照組采用常規(guī)治療聯(lián)合其他治療方法，劑量和療程不限。(4)排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)：與缺血性腦卒中不相關(guān)的臨床研究、質(zhì)量評價(jià)、藥理學(xué)研究、安全性評價(jià)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、會議文獻(xiàn)、無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、the Cochrane Library和Embase等中英文網(wǎng)站，以及國際衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)絡(luò)和國際衛(wèi)生技術(shù)評估協(xié)會等網(wǎng)站，分別使用“舒血寧注射液”“shuxuening injection”和“shuxuening zhusheye”等作為中英文檢索詞，進(jìn)行全文檢索及主題檢索，檢索時(shí)限為建庫至2022年3月31日。為保證查全率，對已檢出文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)追溯。

1.3 文獻(xiàn)篩選與評價(jià)

檢索得到的文獻(xiàn)首先導(dǎo)入Endnote X8軟件自動去重，再人工去重。由2名研究者分別獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和比對，出現(xiàn)分歧時(shí)與第3名研究者協(xié)商解決。使用“assessment of multiple sys-tematic reviews 2”(AMSTAR 2)量表[6]對納入研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。

1.4 文獻(xiàn)分析

對納入文獻(xiàn)的研究結(jié)論進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)上述檢索策略，共檢索得到326篇文獻(xiàn)，在進(jìn)行剔重、初篩以及閱讀摘要后，共納入22篇文獻(xiàn)，其中關(guān)于舒血寧注射液治療缺血性腦卒中的Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)10篇[7-16]，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究12篇[17-28]，HTA研究未納入，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的10篇Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)[7-16]的臨床評價(jià)指標(biāo)包括總有效率、神經(jīng)功能缺損評分(NDS)改善、顱腦CT變化、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)和紅細(xì)胞壓積)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分和改良愛丁堡-斯堪的納維亞卒中量表(MESSS)，安全性評價(jià)指標(biāo)主要為藥品不良反應(yīng)/不良事件；通過AMSTAR 2量表評分，發(fā)現(xiàn)所納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低，至少有1項(xiàng)及以上關(guān)鍵條目未達(dá)到評分要求，如檢索的數(shù)據(jù)庫不全面、未標(biāo)注研究的盲法和相關(guān)分配隱藏方案、未說明所選擇研究方案的確定原因與設(shè)計(jì)原理、未注明研究資金的來源及是否有潛在的利益沖突、未進(jìn)行研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)與合理性分析等。相關(guān)結(jié)果見表1。

表1 Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)文獻(xiàn)的資料提取與分析

納入的12篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)[17-28]的療效評價(jià)指標(biāo)包括總有效率、腦梗死復(fù)發(fā)率、NIHSS評分、改良RANKIN評分量表(mRS)評分、腦卒中專用生活質(zhì)量量表(SS-QOL)評分及藥品不良反應(yīng)發(fā)生率等，經(jīng)濟(jì)性評價(jià)指標(biāo)包括成本-效用比、增量成本-效用比、成本-效果比(C/E)、增量成本-效果比(ΔC/ΔE)等，見表2。從評價(jià)方法來看，絕大多數(shù)文獻(xiàn)選擇的是成本-效果分析法，僅1篇[19]采用成本-效用分析法。

表2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)文獻(xiàn)的資料提取與分析

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 臨床治療有效性：(1)總有效率。9篇Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)[7-13,15-16]對總有效率進(jìn)行了評估。其中1篇文獻(xiàn)[9]顯示，舒血寧注射液+奧扎格雷鈉+常規(guī)治療用于急性腦梗死的療效顯著優(yōu)于其他治療+常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。1篇文獻(xiàn)[10]顯示，舒血寧注射液+依達(dá)拉奉+常規(guī)治療用于腦梗死的臨床療效顯著優(yōu)于其他治療+常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1篇文獻(xiàn)[12]顯示，舒血寧注射液+常規(guī)治療用于急性腦梗死的臨床療效顯著優(yōu)于空白+常規(guī)治療及右旋糖酐40+常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)；但舒血寧注射液+常規(guī)治療的療效劣于奧扎格雷鈉+常規(guī)治療，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)。其余6篇文獻(xiàn)[7-8,11,13,15-16]均顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用舒血寧注射液能有效提高缺血性腦卒中的臨床療效，總有效率顯著高于其他治療+常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)NDS評分改善。7篇文獻(xiàn)[7,9-14]評價(jià)了NDS評分改善情況。其中1篇文獻(xiàn)[9]顯示，舒血寧注射液+奧扎格雷鈉+常規(guī)治療在NDS評分改善方面優(yōu)于其他治療+常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。1篇文獻(xiàn)[10]顯示，舒血寧注射液+依達(dá)拉奉+常規(guī)治療對腦梗死患者神經(jīng)功能缺損的改善效果顯著優(yōu)于其他治療+常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。1篇文獻(xiàn)[12]顯示，奧扎格雷鈉+常規(guī)治療對于急性腦梗死患者NDS評分的改善程度顯著優(yōu)于舒血寧注射液+常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)；而舒血寧注射液+常規(guī)治療與其余干預(yù)措施(空白+常規(guī)治療、右旋糖酐40+常規(guī)治療)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其余4篇文獻(xiàn)[7,11,13-14]均顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用舒血寧注射液能有效改善缺血性腦卒中患者的NDS評分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(3)顱腦CT變化。1篇文獻(xiàn)[11]顯示，觀察組急性腦梗死患者聯(lián)合使用舒血寧注射液，顱腦CT檢查顯示其病灶縮小程度顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。(4)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。1篇文獻(xiàn)[15]顯示，在腦梗死患者療效觀察指標(biāo)(全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)和紅細(xì)胞壓積等)改善程度方面，聯(lián)合應(yīng)用舒血寧注射液與對照措施的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且文獻(xiàn)的一致性不好。(5)NIHSS評分。1篇文獻(xiàn)[15]提及NIHSS評分，但并未報(bào)告相關(guān)研究結(jié)論，由此可見，舒血寧注射液對NIHSS評分的影響尚不明確。(6)MESSS評分。1篇文獻(xiàn)[16]顯示，聯(lián)合應(yīng)用舒血寧注射液治療缺血性腦卒中患者14 d后，患者的MESSS評分有顯著改善，與對照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，但納入的文獻(xiàn)存在較大的異質(zhì)性。

2.3.2 安全性評價(jià)與用藥監(jiān)護(hù)：7篇Meta分析/系統(tǒng)評價(jià)[7-10,12-13,16]提及安全性評價(jià)指標(biāo)。其中2篇[8,13]指出，對照組與觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，認(rèn)為舒血寧注射液未增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。3篇文獻(xiàn)[9-10,12]記錄的藥品不良反應(yīng)癥狀多較輕微，在減慢滴注速度或停藥后即逐漸消失，并未影響療效及病程、住院時(shí)間等。另有2篇文獻(xiàn)[7,16]發(fā)現(xiàn)，使用舒血寧注射液的觀察組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因此認(rèn)為其安全性仍需進(jìn)一步探討。陳紅玉等[29]對舒血寧注射液治療心血管疾病的安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，共納入185篇文獻(xiàn)，包含8 553例患者，發(fā)生藥品不良反應(yīng)162例(占1.89%)，不良事件4例(占0.47‰)；藥品不良反應(yīng)損害程度多為輕度，因而認(rèn)為總體安全性可接受。王燦等[30]對舒血寧注射液的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，共納入64篇文獻(xiàn)，包含3 222例患者，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率為5.84%，提示舒血寧注射液的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率與使用溶劑、療程長短、單日用藥劑量以及是否超適應(yīng)證治療等有關(guān)。因此，建議臨床嚴(yán)格遵循藥品說明書規(guī)定的用法與用量使用舒血寧注射液，并注意過敏體質(zhì)者、新生兒和嬰幼兒禁用，對于年老體弱者、心肺嚴(yán)重疾患者應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。

2.3.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)：與銀杏內(nèi)酯注射液、銀杏達(dá)莫注射液、長春西汀注射液等比較，舒血寧注射液不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢；與注射用血栓通、刺五加注射液、苦碟子注射液、依達(dá)拉奉注射液等比較，舒血寧注射液的C/E更優(yōu)；與血塞通注射液比較，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果不一致。此外，由于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究多未考慮間接成本和隱性成本，且未納入QALY、支付意愿閾值、轉(zhuǎn)移概率參數(shù)、模型貼現(xiàn)和敏感性分析等參數(shù)，從而影響了分析結(jié)果的信度。因此，未來在進(jìn)行相關(guān)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究時(shí)，尚有待于采用更規(guī)范、更科學(xué)的方法進(jìn)行評價(jià)。

3 討論

本研究對舒血寧注射液輔助治療缺血性腦卒中的有效性、適用性、經(jīng)濟(jì)性和安全性進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示，舒血寧注射液聯(lián)合西藥治療，在提高總有效率，改善NDS評分、顱腦CT結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)和紅細(xì)胞壓積)、NIHSS評分和MESSS評分等方面均具有一定優(yōu)勢。安全性研究結(jié)果顯示，舒血寧注射液的不良反應(yīng)以過敏樣反應(yīng)為主，相關(guān)癥狀在停藥后大多可以逐漸消退，不需要進(jìn)行特殊處置，這也與該藥的藥品說明書中不良反應(yīng)標(biāo)注信息相吻合[29-30]。此外，缺血性腦卒中的恢復(fù)期可持續(xù)至發(fā)病后6個(gè)月以上，需要后期的隨訪和數(shù)據(jù)采集才能反映相關(guān)治療方法的長期療效。而盡管部分研究設(shè)置了隨訪觀察，但隨訪時(shí)間較短，難以客觀地對藥物的遠(yuǎn)期療效及預(yù)后進(jìn)行評估。因此，未來有待于采用更為規(guī)范的研究方法對中藥注射劑開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，為臨床用藥和決策提供科學(xué)依據(jù)。