周才山，蔡親峰，吳佳穎，甘祖仁

(海口市中醫(yī)醫(yī)院麻醉科，?？?570216)

手術(shù)切除是目前治療早中期乳腺癌的理想方式，可清除腫瘤病灶，減輕腫瘤負(fù)荷，臨床認(rèn)可度高，然而手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉可刺激機(jī)體，產(chǎn)生身心應(yīng)激反應(yīng)，異常釋放多種細(xì)胞因子，影響機(jī)體循環(huán)及免疫功能[1-2]。如何在保證麻醉質(zhì)量同時，減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。丙泊酚屬于靜脈麻醉藥，具有誘導(dǎo)快、恢復(fù)快等特點(diǎn)，尤適用于乳腺癌手術(shù)患者[3]。開環(huán)靶控輸注(OLTCI)是近年來常用的靜脈麻醉方法，可維持體內(nèi)穩(wěn)定血漿藥物濃度，但該技術(shù)缺少對麻醉深度調(diào)節(jié)的靈敏反饋，局限性較大。閉環(huán)靶控輸注(CLTCI)有機(jī)結(jié)合靶控輸注(TCI)和腦功能狀態(tài)指數(shù)(CSI)，使血藥濃度隨CSI變化而變化，以此消除個體化差異，獲取穩(wěn)定麻醉深度[4]。盡管目前臨床已有丙泊酚輸注方式相關(guān)研究報(bào)道[5-6]，但關(guān)于其在乳腺癌手術(shù)患者中的對比研究較少，故本研究對此展開討論分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

前瞻性選取2019年6月至2021年6月我院收治的擬行乳腺癌手術(shù)的患者130例。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)檢查證實(shí)為早中期乳腺癌；擬行乳腺癌根治術(shù)；美國麻醉師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ—Ⅱ級；預(yù)計(jì)生存期>6個月；年齡≥18歲；患者家屬知曉并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對丙泊酚不耐受者；其他惡性腫瘤者；重要臟器器質(zhì)性病變者；近期服用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛類藥物者；有放化療史者；妊娠期或哺乳期女性。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A、B組，各65例。兩組患者一般資料均衡可比，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)[院科倫審：(2019)倫審第(97)號]。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

術(shù)前兩組患者禁食、禁飲，入室后啟動多參數(shù)監(jiān)測儀及CSI監(jiān)護(hù)儀，常規(guī)監(jiān)測平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、呼吸頻率(RR)、呼氣末二氧化碳(PETCO2)和CSI，開放外周靜脈通路輸液，去氮給氧。(1)術(shù)前用藥：手術(shù)前日睡前口服地西泮10 mg，術(shù)前30 min肌內(nèi)注射地西泮10 mg。(2)麻醉誘導(dǎo)：依次靜脈注射咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg、瑞芬太尼1 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg，行機(jī)械通氣，呼吸比1∶ 2，潮氣量6～8 mL/kg，HR 13次/min，吸入氧流量1 L/min，PETCO2維持在35～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。(3)麻醉維持：喉罩插入后1 min，A組患者應(yīng)用Smiths Graseby3500 TCI泵輸注丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液(規(guī)格：10 mL∶ 0.1 g)，使CSI維持在45～55。B組患者手動調(diào)節(jié)丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液濃度，保證CSI為45～55，注意初始血藥濃度均為2～4 μg/mL，維持至封皮前。若麻醉期間出現(xiàn)心動過緩，靜脈注射阿托品0.5～1 mg；出現(xiàn)低血壓，靜脈注射麻黃堿5～10 mg。術(shù)畢停止丙泊酚泵注，達(dá)到常規(guī)拔管指征后拔除氣管插管，給予面罩吸氧。(4)術(shù)后鎮(zhèn)痛：均采用自控鎮(zhèn)痛泵(PCIA)，將舒芬太尼150 μg用0.9%氯化鈉注射液稀釋至200 mL，背景劑量3 mL/h，鎖定時間15 min。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)分別于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、插管即刻(T1)、拔管即刻(T2)和拔管后(T3)時，記錄兩組患者的MAP、HR、RR、PETCO2和CSI。其中，CSI達(dá)到90～100分為清醒，80～<90分為嗜睡，60～<80分為輕度麻醉，40～<60分為適宜手術(shù)麻醉的范圍，10～<40分為深度麻醉，0～<10分接近昏迷。(2)術(shù)前、術(shù)后24 h和術(shù)后72 h，分別采集兩組患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血2 mL，使用EDTA-K2抗凝，從中取出200 μL用于Th17細(xì)胞檢測，剩余血液分離外周血單核細(xì)胞用于Treg細(xì)胞檢測，分別加入相應(yīng)抗體，應(yīng)用流式細(xì)胞儀(美國BD公司)測定Th17、Treg細(xì)胞水平。(3)記錄兩組患者的丙泊酚總用量、蘇醒時間、拔管時間和拔管后疼痛程度。以視覺模擬評分法(VAS)評價(jià)疼痛程度，總分10分，得分越低表示疼痛程度越輕。蘇醒時間指停用麻醉藥至患者可喚醒、完成簡單指令的時間；拔管時間指停藥到拔除氣管導(dǎo)管的時間。(4)記錄兩組患者術(shù)中知曉及術(shù)后惡心、嘔吐和躁動等不良事件發(fā)生率。術(shù)中知曉分為肯定知曉(患者對手術(shù)過程有清晰明確描述)、懷疑有知曉(患者自述對手術(shù)過程存在模糊記憶)和無知曉(患者對手術(shù)過程無記憶)3個等級[7]。術(shù)后躁動包括1分(平靜睡眠)、2分(清醒)、3分(哭喊、易怒)、4分(無法控制的哭喊)和5分(讒妄，無法安靜)，3分以上為躁動[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 循環(huán)功能

T0時，兩組患者循環(huán)功能的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1、T2、T3時，A組患者的MAP、HR和RR高于B組，PETCO2低于B組，且MAP、HR、RR、PETCO2波動幅度小于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者不同時間循環(huán)功能比較

2.2 CSI

T0時，兩組患者CSI的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1、T2、T3時，A組患者的CSI低于B組，且波動幅度小于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同時間CSI值比較

2.3 Th17/Treg水平

術(shù)前，兩組患者Th17、Treg水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后24、72 h時，A組患者的Th17水平高于B組，Treg水平低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后Th17/Treg水平比較

2.4 麻醉效果相關(guān)指標(biāo)

A組患者丙泊酚總用量少于B組，蘇醒時間及拔管時間短于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者拔管后VAS評分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者麻醉效果相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 不良事件

A、B組患者不良反應(yīng)事件發(fā)生率比較(3.08%vs.7.69%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.359，P=0.244)，見表6。

3 討論

乳腺癌根治術(shù)用于早期乳腺癌患者的效果已得到廣泛認(rèn)可[9-10]。術(shù)中常采用全憑靜脈麻醉，具有誘導(dǎo)快速、可控性高、蘇醒短等諸多優(yōu)勢，麻醉效果確切[11]。丙泊酚為臨床常用的麻醉藥，多應(yīng)用于麻醉誘導(dǎo)及維持階段，但其屬于脂肪乳劑，靜脈注射可刺激血管，引發(fā)疼痛，加之其對呼吸循環(huán)系統(tǒng)存在雙重抑制作用，若未合理掌握輸注劑量及速度，極易導(dǎo)致血藥濃度劇烈波動，增加圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)[12]。相比于靜脈給藥，OLTCI可獲取穩(wěn)定血漿藥物濃度，降低圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)。但資料顯示，因個體藥動學(xué)差異，實(shí)際藥物濃度與預(yù)期濃度誤差達(dá)30%，故以血藥濃度為靶點(diǎn)的CLTCI無法實(shí)施個體化給藥[13]。CLTCI的應(yīng)用可有效彌補(bǔ)上述不足，藥物輸注速度、濃度均隨CSI變化，可獲取更為穩(wěn)定的麻醉深度，其效果得到了諸多研究者肯定[14-15]。目前，雖有OLTCI、CLTCI在乳腺癌手術(shù)中應(yīng)用研究，但兩者對比研究較少，本研究創(chuàng)新性比較兩種輸注方式在乳腺癌圍手術(shù)期的效果，發(fā)現(xiàn)T1、T2、T3時，A組患者的MAP、HR和RR高于B組，CSI、PETCO2低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明CLTCI在穩(wěn)定循環(huán)功能及CSI方面的效果優(yōu)于OLTCI。從數(shù)據(jù)來看，插管及拔管循環(huán)波動最為明顯，其中A組患者的波動幅度小，可能與CLTCI通過麻醉深度指標(biāo)反饋?zhàn)詣踊{(diào)整丙泊酚給藥濃度、速度及劑量有關(guān)，可有效抑制全身麻醉氣管插管及拔管反應(yīng)。另外，丙泊酚給藥至縫皮前，在意識狀態(tài)不清醒的狀態(tài)下拔管，安全性更高。同時，A組患者丙泊酚總用量少于B組，蘇醒時間及拔管時間短于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？赡茉?yàn)?，CLTCI根據(jù)CSI反饋調(diào)節(jié)，可精準(zhǔn)調(diào)控目標(biāo)麻醉深度，減少丙泊酚等全身麻醉藥的用量，防止術(shù)中知曉，加快麻醉恢復(fù)。而OLTCI多憑借血藥濃度及麻醉醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)，存在一定的滯后性。需注意的是，盡管CSI在指導(dǎo)醫(yī)師調(diào)整麻醉深度方面的效果已得到肯定[16]，但腦電信號受電極類型、安放位置及外在干擾等因素影響較大，建議實(shí)際應(yīng)用中使用原配電極，正確安置電極，結(jié)合其他臨床指標(biāo)變化綜合判斷，指導(dǎo)麻醉。

研究結(jié)果證實(shí)，適度應(yīng)激反應(yīng)有助于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境相應(yīng)穩(wěn)定，過度應(yīng)激反應(yīng)則會引起失代償，致使機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，產(chǎn)生免疫抑制、血流動力學(xué)波動等一系列問題[17]。乳腺癌手術(shù)過程中涉及的手術(shù)創(chuàng)傷、氣管插管、拔管等操作對機(jī)體來說均屬于強(qiáng)烈應(yīng)激源，可分泌過量細(xì)胞因子，影響免疫細(xì)胞數(shù)量及活性，最終導(dǎo)致免疫抑制[18-19]。Th17、Treg是由前體細(xì)胞CD4+T細(xì)胞分化而來，其水平變化與乳腺癌腫瘤細(xì)胞免疫狀態(tài)密切相關(guān)[20]。但圍手術(shù)期麻醉對乳腺癌手術(shù)患者Th17/Treg水平的影響尚缺乏大量循證支持，故本研究對此展開討論分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后24 h兩組患者的Th17水平低于術(shù)前，Treg水平高于術(shù)前；且A組患者的Th17水平高于B組，Treg水平低于B組?？梢娕c丙泊酚OLTCI相比，CLTCI所致免疫抑制較輕，可顯著降低對Th17/Treg水平的影響。術(shù)后72 h，A組患者的Th17水平高于B組，Treg水平低于B組，且上述指標(biāo)變化均優(yōu)于術(shù)前，說明丙泊酚CLTCI對乳腺癌手術(shù)患者具有免疫保護(hù)作用。推測原因，一方面是CLTCI的免疫抑制輕；另一方面是丙泊酚及乳腺癌手術(shù)的作用，可減輕機(jī)體過度炎癥反應(yīng)，糾正機(jī)體免疫紊亂，調(diào)節(jié)Th17/Treg水平。但本研究初次探究丙泊酚輸注方式對乳腺癌手術(shù)患者Th17/Treg水平的影響，關(guān)于其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，相比于OLTCI，丙泊酚CLTCI應(yīng)用于乳腺癌手術(shù)患者，有助于穩(wěn)定循環(huán)功能及CSI，減輕免疫抑制，減少丙泊酚總用量，縮短蘇醒時間。