郭偉 樓滟 張錦麗 吳杭捷

當前我國人口老齡化程度不斷加深，心血管疾病發(fā)病率不斷升高，慢性心力衰竭（下稱心衰）的發(fā)病率也在不斷升高[1]。慢性心衰患者生活質量嚴重下降，臨床表現(xiàn)主要為呼吸困難、乏力、體液潴留等，心衰過程可導致心室重構，若觸發(fā)心房顫動（下稱房顫），患者心功能可迅速下降，病死率大大升高。目前，全球心衰患者約4 000萬[2]，房顫約3 350萬人[3]。血清胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是一類能探測腎小球濾過率變化的標志物，靈敏度強于肌酐，且在組織學上并無特異性。近年來已有研究證明人體血清Cys-C水平與眾多心血管疾病密切相關。血清Cys-C為低分子量堿性蛋白，參與慢性心衰病理生理過程，導致患者心室重構[4-5]。本研究分析血清Cys-C水平變化與慢性心衰患者心室重塑、心功能及房顫的相關性，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象選擇2018年10月至2020年11月浙江省醫(yī)療健康集團杭州醫(yī)院收治的慢性心衰患者110例為觀察組，男64例，女46例，年齡37～75（54.83±5.49）歲。根據(jù)紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級分為Ⅰ級亞組22例、Ⅱ級亞組31例、Ⅲ級亞組40例、Ⅳ級亞組17例。根據(jù)患者是否合并房顫，再將觀察組患者分為房顫亞組34例及非房顫亞組76例。納入標準：均符合《2018國家衛(wèi)生和臨床技術優(yōu)化研究所（National Institute of Health and Clinical Excellence，NICE）成人慢性心力衰竭診斷與管理指南》慢性心衰的診斷標準[6]；符合房顫診斷指南標準[7-8]。排除標準：感染或免疫系統(tǒng)疾?。唤涣髡系K；腎手術史；惡性腫瘤。另擇同期本院健康體檢者90名為對照組，男40名，女50名，年齡30～69歲（53.59±5.16）歲。兩組對象性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批準文號：LLW-FO-403），兩組對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清Cys-C檢測取兩組對象外周靜脈血置于試管中，離心后取血清，低溫冷凍保存。采用山東博科生物科技有限公司的BK-400型全自動生化分析儀測定血清Cys-C水平，試劑盒購自深圳市益百順科技有限公司。

1.2.2 超聲心動圖檢查使用美國惠普S5500型彩色多普勒超聲診斷儀對兩組對象行超聲心動圖檢查，用Simpson單平面法測量左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），左心室舒張末期室間隔厚度（interventricular septum thickness at enddiastole，IVST）、左心室后壁厚度（posterior wall thickness，PWT）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd）及左心房內徑（left atrium diameter，LAD），計算左心室質量（left ventricular mass，LVM）。LVM=1.04［（IVST+PWT+LVEDd）3-（LVEDd）3]-13.6。各參數(shù)采用相同心動周期，取3個周期平均值[9]。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。血清Cys-C水平與房顫、LVEF、LVEDd、LVM的相關性分析采用Spearman秩相關。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 觀察組及對照組對象血清Cys-C水平比較觀察組血清Cys-C水平為（1.57±0.51）mg/L，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級亞組患者的血清Cys-C水平分別為（1.02±0.27）、（1.31±0.24）、（1.73±0.26）、（2.36±0.34）mg/L，對照組為（0.71±0.14）mg/L，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級亞組、對照組血清Cys-C水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=56.487，P＜0.05）。Ⅳ級亞組血清Cys-C水平高于Ⅲ級亞組，Ⅲ級亞組高于Ⅱ級亞組，Ⅱ級亞組高于Ⅰ級亞組，Ⅰ級亞組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。房顫亞組患者血清Cys-C水平為（1.62±0.51）mg/L，高于非房顫亞組的（1.41±0.48）mg/L，差異有統(tǒng)計學意義（t=9.483，P＜0.05）。

2.2 兩組對象超聲心動圖指標比較 觀察組LVEF低于對照組，LVEDd、LVM高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=18.245、11.905、9.067，均P＜0.05）；Ⅳ級亞組LVEF低于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級亞組，LVEDd、LVM高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級亞組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組對象超聲心動圖指標比較

2.3 血清Cys-C水平與房顫、LVEF、LVEDd、LVM的相關性分析 血清Cys-C水平與LVEF呈負相關（rs=-0.786，P＜0.05），與房顫、LVEDd、LVM均呈正相關（rs=0.242、0.703、0.530，均P＜0.05）。

3 討論

慢性心衰是心內科常見的疾病之一，是各種心臟疾病的嚴重表現(xiàn)，患病率較高，對患者的日常生活造成嚴重影響[10-11]。慢性心衰患者病死率較高，死亡的主要原因是心衰患者易并發(fā)心律失常。但經(jīng)過多年研究，患者發(fā)生房顫的機制仍不清楚，尤其是慢性心衰中的亞細胞和心肌結構的重塑導致的房顫。近年研究已證實慢性心衰出現(xiàn)心律失常的主要原因是慢性心衰中的亞細胞會重塑心肌結構，同時也會導致體內鈣循環(huán)出現(xiàn)紊亂，而鈣循環(huán)在慢性心衰的病理過程中承擔基礎作用。體內鈣循環(huán)主要參與心肌細胞外基質代謝，能夠降解除多糖以外的所有心肌細胞外基質成分。血清Cys-C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，主要由CST3基因編碼，在正常人體中表達穩(wěn)定，但在慢性心衰患者體內表達明顯升高，主要作用是維持特定細胞的生理功能[12]。Cys-C與血管壁基質的產生、氧化應激、炎癥反應、血管內皮細胞損傷等密切相關，可參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。Cys-C可抑制心肌組織蛋白酶B的活性，使得心肌中積聚大量的骨橋蛋白和金屬蛋白組織抑制因子1，引起體內金屬蛋白水平升高，加速原纖維膠原蛋白的降解，影響心臟收縮、舒張，造成心肌纖維化，從而參與心室重構。

本研究中，觀察組患者的Cys-C水平高于對照組，且慢性心衰的患者NYHA心功能分級越高，Cys-C水平越高。心室重構是慢性心衰患者常見的并發(fā)癥，會引起患者心功能、心臟表型發(fā)生變化，造成心肌細胞分泌的腦鈉肽增加，從而加重心室壓力及容量負荷。心室重構作為一種病理生理反應，其主要修復心室病變，但同時會改變心室的結構，包括心臟的大小、形狀以及功能。機體內Cys-C水平變化失衡與心室重構也存在聯(lián)系。慢性心衰患者體內的有效循環(huán)血量相對降低，腎臟血流灌注也隨之下降，從而加重腎損傷，體內的Cys-C水平升高，則可通過Cys-C表達水平調節(jié)組織蛋白酶活性[13-14]。心室重塑包括心肌細胞凋亡、心肌細胞肥大、胚胎基因再表達及心肌間質異常變化等心臟結構、功能及表型的改變，當心肌膠原降解速率超過合成速率，會破壞原有心肌膠原支架。其中降低半胱氨酸蛋白酶活性是Cys-C的主要作用，影響血管壁及心室重構[15-16]。

本研究提示血清Cys-C與LVEF呈負相關，與房顫、LVEDd、LVM呈正相關，提示血清Cys-C水平可評估慢性心衰患者病情嚴重程度及心室重構情況。血清Cys-C水平與房顫呈正相關，由此推測Cys-C能夠降低白細胞的生理作用，使得心肌組織中的炎細胞表達水平升高；Cys-C還可能抑制心肌細胞脂肪酸氧化過程，導致心肌肥大、心臟功能障礙，對心房重構產生嚴重影響。此外，Zivlas等[17]發(fā)現(xiàn)血清Cys-C水平與左心房的擴大程度呈正相關，本研究也提示血清Cys-C水平與LVEDd呈正相關，提示Cys-C的抑制劑對炎癥反應、重構心臟結構及心肌纖維化有著明顯的抑制作用，可將這個理論應用于臨床，為慢性心衰患者的治療提供參考。

綜上所述，慢性心衰患者血清Cys-C水平呈高表達，且其表達水平與心功能及病情嚴重程度密切相關，因此或可將此結果用于評估心室重構和患者的危險分層，為慢性心衰的臨床治療提供參考。