黃鶴飛 向聰玲 趙金瑛 劉海峰 翟瑞洪

隨著冠心病發(fā)病率逐年升高，經(jīng)皮冠狀動脈（下稱冠脈）介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療開展得越來越廣泛。從最初的裸支架到現(xiàn)在的第二代藥物涂層支架，支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的發(fā)病率從早期的15%~30%降至5%~10%，但由于目前ISR的確切機制仍不明確，無法從根本上預(yù)防ISR，同時現(xiàn)有研究認為ISR的發(fā)生、發(fā)展中有多種因素參與，包括支架植入技術(shù)、冠脈病變的性質(zhì)、炎癥、氧化應(yīng)激等。本文旨在探討血清總膽紅素（total bilirubin，TBil）和氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）水平與ISR的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2018年1月至2020年6月因冠心病在新昌縣人民醫(yī)院住院并行PCI的患者178例，其中男110例，女68例，年齡48～76（56.21±12.47）歲。經(jīng)臨床癥狀和冠狀動脈造影明確冠心病診斷，所有診療均根據(jù)《2016年中國經(jīng)皮冠狀動脈介入診療指南》[1]。排除標準：嚴重肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進、嚴重感染性疾病、惡性腫瘤、重度心力衰竭未糾正以及自身免疫性疾病患者。本研究經(jīng)過本院倫理委員會審核批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 記錄所有患者的吸煙、服用雙聯(lián)抗血小板藥物及他汀類藥物史，測量血壓值。所有患者均禁食至少12 h，于入院次日凌晨采集空腹肘正中靜脈血10 ml，使用美國雅培公司生產(chǎn)的C16000全自動生化免疫分析儀測量血脂、血糖、糖化血紅蛋白、TBil、ox-LDL水平。

1.2.2 冠狀動脈造影檢查 所有患者均于PCI術(shù)后1年在本院血管造影室復(fù)查經(jīng)橈動脈或股動脈冠脈造影，機型為荷蘭飛利浦FD20。所有結(jié)果均經(jīng)2位經(jīng)驗豐富的冠脈介入醫(yī)生同時閱讀分析，觀察冠脈是否發(fā)生ISR，根據(jù)ISR定義[指經(jīng)冠脈造影證實原支架內(nèi)管腔直徑再次狹窄≥50%，包括支架兩端（距支架邊緣≤5 mm）及支架內(nèi)兩處以上狹窄≥50%]分為ISR組和無ISR組。比較兩組患者PCI術(shù)前冠脈分叉病變、彌漫性病變和慢性完全閉塞性病變，植入支架個數(shù)、長度和直徑等指標。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析PCI術(shù)后發(fā)生ISR的危險因素，采用ROC曲線分析TBIL、ox-LDL對ISR的預(yù)測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 冠狀動脈造影結(jié)果顯示ISR組55例，無ISR組123例。兩組患者脈壓、吸煙、TBil、ox-LDL及糖化血紅蛋白水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），余指標差均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者PCI術(shù)前冠脈病變和植入支架情況比較ISR組PCI術(shù)前分叉病變、彌漫性病變和CTO病變比例明顯高于無ISR組，ISR組支架長度短于無ISR組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），兩組支架個數(shù)和支架直徑比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者PCI術(shù)前冠脈病變和植入支架情況比較

2.3 PCI術(shù)后發(fā)生ISR的多因素logistic回歸分析多因素logistic回歸分析顯示，TBil、ox-LDL水平、吸煙、糖化血紅蛋白均是冠心病PCI術(shù)后發(fā)生ISR的危險因素（均P＜0.05），見表3。

表3 PCI術(shù)后發(fā)生ISR的多因素logistic回歸分析

2.4 血清TBil、ox-LDL預(yù)測ISR的ROC曲線分析血清TBil、ox-LDL預(yù)測ISR的AUC為0.696、0.943，95%CI：0.616～0.776、0.909～0.976，兩指標對ISR均有一定的預(yù)測價值，ox-LDL的預(yù)測價值更高，見圖1至圖2。

圖1 TBil預(yù)測ISR的ROC曲線

圖2 ox-LDL預(yù)測ISR的ROC曲線

3 討論

PCI是目前治療不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死的主要手段，近期效果明顯，然而部分患者因ISR而癥狀反復(fù)，甚至出現(xiàn)急性冠脈事件危及生命。目前認為ISR是一個多因素協(xié)同的病理生理過程，包括以下幾類因素[2-3]：（1）術(shù)前冠脈病變特點，如彌漫性病變、分叉病變、CTO病變等冠脈復(fù)雜病變，PCI過程中血管內(nèi)皮的損傷更加嚴重，血管鈣化、支架貼壁不良、冠脈內(nèi)微血栓形成等原因，易導(dǎo)致出現(xiàn)ISR；（2）血管內(nèi)持續(xù)的炎癥反應(yīng)；（3）血管本身的彈性回縮及重構(gòu)；（4）植入支架的形狀、長度、直徑、厚度、數(shù)量、是否重疊及術(shù)后支架內(nèi)最小管腔開放直徑、支架斷裂等；（5）介入術(shù)者的操作。其中內(nèi)皮損傷是啟動因素，炎癥反應(yīng)是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血管重塑導(dǎo)致ISR是最終結(jié)果[4]。支架植入和球囊擴張過程導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和斑塊破裂，循環(huán)中的巨噬細胞及T淋巴細胞等炎性細胞遷移并黏附于損傷部位，產(chǎn)生多種生長因子、趨化因子、細胞因子，引起局部炎癥反應(yīng)，同時支架作為異物存在，誘發(fā)血管支架處持續(xù)慢性炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，ISR組平均支架長度短于無ISR組，考慮與支架過短未完全覆蓋病變，多個短支架疊加處支架層較厚，內(nèi)皮細胞難以完全覆蓋，從而導(dǎo)致持續(xù)的炎癥反應(yīng)，ISR發(fā)生率增加。同時ISR組分叉病變、彌漫性病變、CTO病變比例高于無ISR組，考慮與上述機制有關(guān)。脈壓是反映全身大動脈硬化的指標，脈壓越大，提示血管順應(yīng)性越差，導(dǎo)致動脈內(nèi)膜中膜厚度變厚，全身血管彈性下降，增加冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率，從而易導(dǎo)致ISR發(fā)生[5]。糖尿病患者由于持續(xù)存在的胰島素抵抗，合并脂質(zhì)代謝紊亂，更易出現(xiàn)動脈粥樣硬化。Maayan等[6]的研究表明，在158例接受13個月血管造影隨訪的患者中，與非糖尿病患者比較，糖尿病患者ISR患病率高3倍（15.2%比4.7%），糖尿病患者的ISR發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者。Gao等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，在ISR中，血糖控制欠佳患者（糖化血紅蛋白≥7.0%）中薄帽纖維斑塊檢出率更高。本研究中ISR組糖化血紅蛋白水平明顯高于無ISR組，與文獻報道相符。煙草對冠狀動脈粥樣硬化的影響已經(jīng)被公認，煙草中的尼古丁、一氧化碳、焦油等可以導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮持續(xù)的炎癥反應(yīng)，Meta分析顯示吸煙可導(dǎo)致ISR，術(shù)后戒煙可最大限度地避免ISR的發(fā)生[8]。本研究中ISR組患者每日吸煙支數(shù)明顯高于無ISR組，但戒煙后能否減少ISR發(fā)生，仍需進一步研究證實。

TBil是內(nèi)源性抗氧化劑，具有抗氧化作用，可阻止低密度脂蛋白氧化，抑制脂質(zhì)過氧化，從而具有減緩動脈粥樣硬化進展的作用[9]。許多研究表明，血清TBil水平與心血管疾病的風(fēng)險呈負相關(guān)。TBil對心肌有較強的保護作用，兼有阻止脂蛋白沉積和抗脂質(zhì)過氧化的作用，從而可減緩動脈粥樣硬化形成[10]。陳金慶等[11]的研究表明，冠心病患者PCI術(shù)后血清TBil水平能夠作為預(yù)測ISR的參考依據(jù)之一，準確性較高，具有重要的臨床價值。本研究中ISR組TBil水平明顯低于無ISR組，且TBil是PCI術(shù)后發(fā)生ISR的獨立危險因素，并具有較高的預(yù)測價值，考慮與其抗氧化等細胞防御機制有關(guān)。

ox-LDL是天然的低密度脂蛋白經(jīng)氧化修飾形成的脂蛋白，血漿中ox-LDL水平越高，冠狀動脈狹窄程度越嚴重。何文軍等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者PCI術(shù)后血清ox-LDL水平升高對預(yù)測PCI術(shù)后ISR的發(fā)生具有一定價值。目前認為冠心病PCI術(shù)后血清高ox-LDL水平導(dǎo)致ISR的機制為ox-LDL與其抗體結(jié)合成免疫復(fù)合物，分別通過兩條途徑形成ISR：（1）免疫復(fù)合物直接損傷血管壁；（2）通過免疫介導(dǎo)，促進巨噬細胞攝取ox-LDL，向泡沫細胞轉(zhuǎn)化，分泌相關(guān)的因子促進血管壁平滑肌細胞增殖，導(dǎo)致血管壁粥樣硬化，進而形成ISR[13]。本研究顯示，ISR組ox-LDL水平明顯高于無ISR組，并對ISR的發(fā)生具有較高的預(yù)測價值，與文獻報道相符。

綜上所述，當冠心病患者PCI術(shù)后血清TBil水平降低、ox-LDL水平升高，提示易發(fā)生ISR，而且兩者均對PCI術(shù)后發(fā)生ISR具有一定的預(yù)測價值。