呂世文 黃準(zhǔn) 朱亞蘭 徐媛青

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的常見合并癥之一。調(diào)查顯示，全球CHF總數(shù)達(dá)2 250萬例，其中72%～79%的中重度CHF伴有不同程度的PH，這些患者的病死率高達(dá)40.3%[1-2]。目前關(guān)于CHF-PH的發(fā)病機(jī)制尚未明確，一般認(rèn)為與左心室射血功能異常導(dǎo)致肺血管重構(gòu)（內(nèi)膜增生和纖維化、原位血栓形成）有關(guān)。因此，改善左心室射血功能，抑制原位血栓形成，逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)是CHF-PH治療的重點(diǎn)[3]。米力農(nóng)屬特異性雙異吡啶類磷酸二酯酶抑制劑，可直接作用于小動(dòng)脈，減輕心臟前后負(fù)荷，增加心排出量，對(duì)左心疾病相關(guān)性PH有效[4]。利伐沙班屬新型抗凝藥物，可通過抑制凝血因子Xa達(dá)到抗血栓形成的目的，在心力衰竭、PH患者中均有相關(guān)報(bào)道，并取得了一定效果[5-6]，但其在CHF-PH中的應(yīng)用研究鮮有報(bào)道。因此，本研究觀察了利伐沙班聯(lián)合米力農(nóng)應(yīng)用于CHF-PH患者的療效，同時(shí)分析其相關(guān)機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2019年2月至2021年2月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院收治的108例CHF-PH患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同分為觀察組（在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以利伐沙班聯(lián)合米力治療）和對(duì)照組（僅常規(guī)治療），每組54例。兩組患者臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）CHF符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：具有典型的心力衰竭癥狀及體征，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%，心臟超聲、導(dǎo)管檢查顯示左心室舒張功能異常，病程≥3個(gè)月，紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ~Ⅳ級(jí)；（2）PH符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：具有典型PH癥狀，超聲心動(dòng)圖顯示肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并重要臟器器質(zhì)性疾病；（2）利伐沙班或米力農(nóng)過敏；（3）合并其他可能影響本研究結(jié)果的心臟疾?。唬?）近期應(yīng)用過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物。本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過，所有患者或家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 治療方法（1）對(duì)照組僅予以常規(guī)治療，主要包括降血壓、擴(kuò)血管、強(qiáng)心、利尿、糾正酸堿及水電解質(zhì)失衡等，連續(xù)治療1個(gè)月。（2）在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，觀察組予以米力農(nóng)（規(guī)格：5 mL/5 mg，批號(hào)：H20143122，湖南賽隆藥業(yè)有限公司）15 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，1次/d，連續(xù)給藥7 d；同時(shí)予以利伐沙班（規(guī)格：10 mg/片，批號(hào)：H20213290，浙江華海藥業(yè)股份有限公司）10 mg/次、1次/d口服，連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者療效、心肺功能指標(biāo)、血清學(xué)指標(biāo)、生活質(zhì)量和不良反應(yīng)。（1）療效評(píng)估：CHF癥狀基本消失，NYHA心功能分級(jí)改善2個(gè)等級(jí)及以上為顯效；CHF癥狀明顯改善，NYHA心功能分級(jí)改善1個(gè)等級(jí)為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）心肺功能指標(biāo)檢測：治療前后使用Philips epic 7c多普勒超聲儀檢測LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd），根據(jù)三尖瓣反流法計(jì)算PASP，同時(shí)記錄6 min步行距離（6 minutes walking distance，6MWD）。6MWD＜150 m提示重度心力衰竭，150～450 m為中度心力衰竭，＞450 m為輕度心力衰竭。（3）血清學(xué)指標(biāo)檢測：治療前后抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血4 mL，均分為2份，其中1份2 500 r/min離心處理10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定可溶性白細(xì)胞分化抗原40配體（soluble cluster of differentiation 40 ligand，sCD40L）；另一份作肝素抗凝處理，采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP），采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法測定miR-21，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin 1，TSP-1），采用凝固法測定D-二聚體（D-dimer，D-D）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）。（4）生活質(zhì)量評(píng)估：治療前后采用簡明健康狀況量表（the medical outcomes study 36-item short-form health survey，SF-36）評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，總分100分，評(píng)分越高提示生活質(zhì)量越高。（5）不良反應(yīng)主要包括出血、頭痛、無力等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組患者治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。2.2兩組患者治療前后心肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者各項(xiàng)心肺功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者LVEDd、PASP均明顯降低（均P＜0.05），LVEF、6MWD均明顯升高（均P＜0.05），其中觀察組各項(xiàng)心肺功能指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者療效比較[例（%）]

表3 兩組患者治療前后心肺功能指標(biāo)比較

2.3兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者NT-proBNP、sCD40L、TSP-1、D-D、Fib水平及miR-21相對(duì)表達(dá)量均明顯減少（均P＜0.05），其中觀察組各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前，兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分均明顯升高（均P＜0.05），但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較（分）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

研究表明，CHF好發(fā)于中老年人，而普通人群發(fā)病率為1.5%～2.0%，其中男性發(fā)病率高于女性[9-10]。CHF常常合并PH，若不及時(shí)處理，會(huì)增加右心負(fù)荷，降低右心功能，引起左心衰竭進(jìn)展為全心衰竭，最終導(dǎo)致死亡。現(xiàn)有研究證實(shí)，PH是CHF患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而探索高效防治方案是控制病情與改善預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[11]。魏旭明等[12]指出，米力農(nóng)可改善急性加重期慢性充血性心力衰竭患者的心功能，提高治療效果。沈林霞等[13]將米力農(nóng)注射液應(yīng)用于左心疾病相關(guān)性PH患者后，患者肺功能得到明顯改善，特別是PASP改善顯著。相關(guān)研究指出，米力農(nóng)的作用機(jī)制可能有以下兩點(diǎn)：（1）抑制心肌和血管平滑肌內(nèi)磷酸二酯酶活性，增加心肌細(xì)胞環(huán)-磷酸腺苷濃度，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，提高心肌收縮、舒張能力，改善心臟功能；（2）調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子重吸收，阻礙血管平滑肌興奮收縮偶聯(lián)過程，擴(kuò)張肺血管，降低PASP[14]。近期研究指出，CHF-PH會(huì)進(jìn)一步增加患者肺循環(huán)阻力、血液黏稠度以及右室負(fù)荷，加劇病情進(jìn)展，故抗凝治療對(duì)預(yù)防CHF-PH的發(fā)生具有重要作用[15]。華法林為常用抗凝藥物，但治療期間需反復(fù)檢測凝血功能，且存在食物干擾、用藥繁瑣等不足，而利伐沙班具有抗凝效果肯定、不受食物及其他藥物影響、治療期間無需反復(fù)檢測凝血功能等優(yōu)勢。目前利伐沙班的研究多集中于慢性阻塞性肺疾病合并PH患者[16]，尚未見其在CHF-PH患者中應(yīng)用的循證依據(jù)，因此本研究將利伐沙班聯(lián)合米力農(nóng)應(yīng)用于CHF-PH患者，對(duì)其療效進(jìn)行觀察，同時(shí)分析相關(guān)機(jī)制。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療總有效率、心肺功能改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示兩者聯(lián)合治療CHF-PH安全有效。此外還發(fā)現(xiàn)治療后兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分均明顯高于治療前，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較少、隨訪時(shí)間過短等有關(guān)。為進(jìn)一步明確兩者聯(lián)合應(yīng)用的效果，本研究還對(duì)血清學(xué)指標(biāo)作了檢測與觀察。NT-proBNP由心室合成、分泌，半衰期長達(dá)120 min，加上其受腦啡肽酶抑制劑、奈西利肽等藥物影響較小，較腦鈉肽更適合用于心力衰竭藥物療效的監(jiān)測[17]。miR-21編碼基因位于人體17號(hào)染色體，已有研究證實(shí)miR-21上調(diào)可阻礙成纖維細(xì)胞凋亡，促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長因子2分泌，加速心室肥厚和心肌纖維化，加重心力衰竭病情[18]。周松等[19]發(fā)現(xiàn)，LVEF保留的心力衰竭合并PH患者血漿miR-21水平明顯升高，且與超聲心動(dòng)圖檢查相關(guān)指標(biāo)具有良好相關(guān)性，有助于早期鑒別和指導(dǎo)臨床治療。sCD40L可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速心室及血管重構(gòu)，加重PH，形成惡性循環(huán)；而sCD40L水平降低有助于抑制心室及血管重構(gòu)，延緩CHF-PH病情進(jìn)展[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組NT-proBNP、sCD40L水平及miR-21相對(duì)表達(dá)量均明顯低于對(duì)照組。筆者究其原因，考慮是利伐沙班可抑制凝血因子Xa，阻礙凝血瀑布內(nèi)源性及外緣性途徑，抑制凝血酶產(chǎn)生及血栓形成，逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)，改善心肺功能，它聯(lián)合米力農(nóng)可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，從不同機(jī)制改善心肺功能，提高整體治療效果。

當(dāng)CHF發(fā)生后，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)受到刺激，致使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌過量細(xì)胞因子，損傷機(jī)體內(nèi)皮功能，導(dǎo)致凝血功能紊亂，隨著病情進(jìn)展，形成肺細(xì)小動(dòng)脈原位血栓，最終演變?yōu)镻H?；诖?，本研究納入TSP-1、D-D、Fib等凝血功能指標(biāo)，其中D-D由交聯(lián)纖維蛋白合成、釋放，其水平升高提示機(jī)體存在高凝狀態(tài)，是評(píng)價(jià)血液高凝、血栓形成重要標(biāo)志物。Fib由肝臟分泌而成，呂永飛等[21]報(bào)道Fib在CHF患者中呈高表達(dá)，治療后得到下降。郭曉慧等[22]發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病合并PH患者D-D、Fib水平與PASP呈正相關(guān)。TSP-1是血小板α顆粒糖基質(zhì)蛋白，在炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)下釋放入血并參與血小板黏附，它在血栓性疾病中扮演重要角色。相關(guān)研究證實(shí)，CHF患者TSP-1呈異常表達(dá)[23]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組TSP-1、D-D、Fib水平均明顯低于對(duì)照組，可能機(jī)制為米力農(nóng)可抑制拮抗劑誘導(dǎo)鈣離子代謝及黏附分子表達(dá)，發(fā)揮強(qiáng)抗血栓形成作用，其聯(lián)合利伐沙班可產(chǎn)生協(xié)同抗血栓作用，下調(diào)TSP-1、D-D、Fib水平。

綜上所述，利伐沙班聯(lián)合米力農(nóng)可改善CHF-PH患者的心肺功能，提高治療效果及生活質(zhì)量，相關(guān)機(jī)制可能與調(diào)節(jié)NT-proBNP、miR-21、凝血功能指標(biāo)有關(guān)。