陳 莉，任玉艷，韓 凌，張寶亮

(1.青海省第五人民醫(yī)院，青海省腫瘤醫(yī)院護(hù)理部，青海 西寧 810000；2.青海省第五人民醫(yī)院，青海省腫瘤醫(yī)院乳腺疾病科，青海西寧 810000；3. 青海省第五人民醫(yī)院，青海省腫瘤醫(yī)院內(nèi)分泌科，青海 西寧 810000)

乳腺癌是女性發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率呈增高趨勢(shì)，嚴(yán)重影響女性身心健康[1]。隨著輔助化療、靶向治療的應(yīng)用，乳腺癌患者預(yù)后得到改善，但其病死率特別是晚期乳腺癌患者仍處在較高水平。因此，早期評(píng)估乳腺癌患者生存狀況，進(jìn)而采用合適的治療措施，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。目前，評(píng)估乳腺癌預(yù)后的指標(biāo)較多，如炎癥指標(biāo)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值[2]，凝血功能指標(biāo)血栓彈力圖[3]，營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分[4]，均對(duì)乳腺癌的預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)作用。白蛋白與纖維蛋白原比值(albumin to fibrinogen ratio, AFR)同時(shí)兼顧炎癥反應(yīng)、凝血功能及營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估，對(duì)急性缺血性腦卒中[5]、急性心肌梗死[6]、食管癌[7]預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)作用。本研究探討AFR在乳腺癌患者預(yù)后評(píng)估中的作用，報(bào)告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 回顧性分析2013年3月—2018年10月我院治療的736例乳腺癌患者的臨床資料，均為女性患者，年齡(50.32±10.98)歲；TNM分期Ⅰ期224例，Ⅱ期403例，Ⅲ期109例；有脈管瘤栓232例，無(wú)脈管瘤栓504例；人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)陽(yáng)性280例，雌激素受體(estrogen receptor,ER)/孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽(yáng)性405例，Ki-67>30% 500例。

所有患者均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①均行手術(shù)治療，組織病理證實(shí)為原發(fā)性乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；②均為首診患者，無(wú)治療史；③TNM分期Ⅰ～Ⅲ期；④術(shù)后治療方案符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017年版)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移性腫瘤或合并其他腫瘤；②有既往放療、化療、新輔助化療等治療史者；③術(shù)后不配合治療者；④術(shù)后隨訪過(guò)程中失訪患者。

1.3方法 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患者年齡、術(shù)前白蛋白(albumin,Alb)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)、AFR、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)，TNM分期、核分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。

1.4隨訪 采用電話、查閱病歷、門診等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，末次隨訪時(shí)間為2019年9月30日，記錄患者生存狀況及總生存期(overall survival,OS)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier繪制生存曲線；Cox回歸分析進(jìn)行生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1隨訪結(jié)果及分組 隨訪12～81個(gè)月，中位隨訪65個(gè)月，736例患者死亡83例(11.28%)，OS為(66.23±12.38)個(gè)月。ROC曲線顯示，術(shù)前AFR預(yù)測(cè)乳腺癌患者死亡的AUC為0.727(95%CI:0.663～0.781,P<0.001)，最佳臨界值為13.15(Youden index最大時(shí)對(duì)應(yīng)的AFR數(shù)值)。736例患者分為高AFR組(>13.15)538例、低AFR組(≤13.15)198例。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 術(shù)前AFR預(yù)測(cè)乳腺癌死亡的ROC曲線圖

2.22組臨床資料比較 低AFR組OS、生存率、年齡、Alb、AFR、白細(xì)胞、血小板低于高AFR組，F(xiàn)ib、TNM分期Ⅲ期、核分級(jí)3級(jí)、有脈管瘤栓高于高AFR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1，圖2。

圖2 低AFR組與高AFR組Kaplan-Meier生存曲線圖

表1 低AFR組與高AFR組臨床特征比較

2.3乳腺癌預(yù)后的單因素和多因素Cox分析 以患者生存狀況為因變量，年齡(連續(xù)變量)、Fib(連續(xù)變量)、Alb(連續(xù)變量)、AFR(>13.15=0，≤13.15=1)、白細(xì)胞(連續(xù)變量)、血紅蛋白(連變量)等為自變量進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示Fib、AFR、血小板、TNM分期、核分級(jí)、有無(wú)脈管瘤栓、ER/PR狀態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。考慮到單因素分析存在混雜因素，將單因素分析P<0.01的指標(biāo)為自變量納入模型進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果表明AFR≤13.15、有脈管瘤栓、TNM分期Ⅲ期是乳腺癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，ER/PR陽(yáng)性是保護(hù)因素。見(jiàn)表2。

表2 乳腺癌預(yù)后的多因素Cox回歸分析

3 討 論

乳腺癌常用治療方法包括手術(shù)切除，放化療及內(nèi)分泌治療。我國(guó)每年乳腺癌死亡病例約7萬(wàn)，雖然近年來(lái)醫(yī)療水平的提高，乳腺癌患者1、5、10年中位存活率為95.0%、80.4%、73.4%[8]，但由于基數(shù)大預(yù)后仍不容樂(lè)觀。本研究736例乳腺癌患者中位隨訪65個(gè)月，死亡83例(11.28%)，與上述報(bào)道相符。因此，早期預(yù)測(cè)乳腺癌患者預(yù)后有助于其選擇合適的治療方案，進(jìn)而提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，減輕疾病負(fù)擔(dān)。

炎癥反應(yīng)在腫瘤進(jìn)展中的作用已得到證實(shí)。腫瘤導(dǎo)致炎癥的機(jī)制：①腫瘤進(jìn)展時(shí)對(duì)在正常組織的破壞可引起不同程度的炎癥反應(yīng)；②腫瘤細(xì)胞自身可分泌白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子，干擾機(jī)體免疫功能，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。常用的炎癥指標(biāo)如標(biāo)血小板與淋巴細(xì)胞比值、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值等在腫瘤預(yù)后中的作用研究的較多，但其未考慮營(yíng)養(yǎng)狀況，存在一定不足。Alb是由肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白，其值降低常提示存在炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀況不佳。腫瘤侵襲過(guò)程中，常需合成大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，蛋白消耗多，因此，腫瘤患者常存在營(yíng)養(yǎng)不良，營(yíng)養(yǎng)不良可引起免疫功能降低，進(jìn)一步加速腫瘤進(jìn)展。既往研究顯示，Alb降低是結(jié)直腸癌預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。徐曉霞等[10]研究表明，Alb降低不僅增加食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，且與患者生存期縮短有關(guān)。本次研究發(fā)現(xiàn)，Alb與乳腺癌生存期無(wú)明顯關(guān)系，并不是患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素?？赡茉颍孩偃橄侔轶w表腫瘤，消耗Alb量相對(duì)較少，故Alb水平影響不大；②隨著生活水平的提高，人群營(yíng)養(yǎng)充足，特別是乳腺癌多發(fā)生在經(jīng)濟(jì)較好的發(fā)達(dá)地區(qū)，營(yíng)養(yǎng)不良相對(duì)少見(jiàn)[11]。

Fib是肝臟合成的二聚體，具有凝血功能，參與組織修復(fù)及炎癥反應(yīng)。隨著研究的深入，F(xiàn)ib具有誘導(dǎo)血管生成的作用，可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。多項(xiàng)研究顯示，F(xiàn)ib升高與惡性腫瘤不良預(yù)后關(guān)系密切，如樊寧波等[7]研究顯示，F(xiàn)ib升高是食管癌患者5年生存率降低的危險(xiǎn)因子； Son等[12]研究表明，F(xiàn)ib升高可降低結(jié)腸癌患者無(wú)病生存期及OS；康海巖等[13]研究證實(shí)，術(shù)前Fib升高與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期呈正相關(guān)，且與OS縮短有關(guān)。Fib參與腫瘤進(jìn)展的可能機(jī)制：①腫瘤細(xì)胞可通過(guò)分泌Fib促進(jìn)血管生成，抑制NK細(xì)胞活性，降低免疫功能，促進(jìn)腫瘤侵襲；②促進(jìn)波形蛋白表達(dá)，減少上皮鈣依賴蛋白，促進(jìn)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化[14]；③與血小板、腫瘤細(xì)胞形成復(fù)合物，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附。本研究單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)ib與乳腺癌預(yù)后有關(guān)，但多因素Cox回歸分析校正了其他影響因素后，F(xiàn)ib對(duì)乳腺癌患者生存率無(wú)明顯影響，與樊寧波等[7]在食管癌中的結(jié)果相符?？赡蹻ib受多種因素的影響，特異性較差有關(guān)。提示，僅通過(guò)監(jiān)測(cè)Fib水平變化評(píng)估乳腺癌預(yù)后具有一定局限性。

AFR綜合考慮機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況及炎癥指標(biāo)，對(duì)急性腦卒中[5]、軟組織肉瘤[15]預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)作用。鄧淑嬌等[16]研究發(fā)現(xiàn)，AFR與非小細(xì)胞肺癌無(wú)進(jìn)展生存期有關(guān)。在食管癌的研究中，AFR升高患者5年總體生存率、5年無(wú)病生存率均高于AFR降低患者[7]。本研究結(jié)果顯示，低AFR組OS及生存率均低于高AFR組，多因素分析顯示AFR≤13.15是乳腺癌患者生存率降低的危險(xiǎn)因素，與上述報(bào)道相符。本研究ROC曲線顯示，AFR以13.15為臨界值預(yù)測(cè)乳腺癌患者生存率的AUC為0.727，提示預(yù)測(cè)價(jià)值為中等，對(duì)臨床有一定的指導(dǎo)作用。此外，本研究結(jié)果顯示有脈管瘤栓是乳腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。乳腺癌易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，若結(jié)合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，可能提高乳腺癌預(yù)后的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率[17]。

綜上所述，AFR降低提示乳腺癌患者預(yù)后不良，其以13.15為臨界值對(duì)乳腺癌生存率具有較好的預(yù)測(cè)作用。由于AFR易獲取，檢測(cè)方便，且價(jià)格低，可作為乳腺癌預(yù)后評(píng)估的常規(guī)篩查指標(biāo)之一。本研究局限性：①患者均為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，樣本量較小，且為單中心研究，可能存在一定混雜因素；②為回顧性分析，信息收集可能存在偏倚；③未對(duì)AFR進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；④其臨界值在臨床中的實(shí)際意義需進(jìn)一步研究。下一步考慮進(jìn)行大樣本量、多中心、前瞻性研究證實(shí)。