李麗莉，馮翠娟，馮克娜

(河北省保定市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 保定 071000)

流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病患者中肥胖、超重比例分別為24.3%、41.0%，且腹型肥胖患者高達(dá)45.4%[1]。相關(guān)研究認(rèn)為，以腹部?jī)?nèi)臟脂肪堆積為主的腹型肥胖與胰島素抵抗存在密切聯(lián)系，可能參與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發(fā)生、發(fā)展[2-3]。二甲雙胍作為T2DM治療的一線用藥，降糖效果良好，且不會(huì)增加體重，但隨病程延長(zhǎng)，單藥治療血糖控制效果不甚理想，故大部分肥胖/超重型患者多采用≥2種藥物聯(lián)合治療[4]。近年來，隨研究不斷深入，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT-2)抑制劑已成為糖尿病領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)，達(dá)格列凈作為我國最早獲批上市的SGLT-2抑制劑，有助于加快葡萄糖排泄，抑制熱量吸收，降低體重[5-6]，但關(guān)于其對(duì)二甲雙胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者機(jī)體內(nèi)臟脂肪的影響仍缺乏循證依據(jù)，有待進(jìn)一步論證?；诖耍狙芯渴状翁接戇_(dá)格列凈輔治二甲雙胍效果不佳肥胖/超重型T2DM對(duì)機(jī)體糖脂指標(biāo)、內(nèi)臟脂肪、慢性炎癥刺激的調(diào)節(jié)效應(yīng)。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2018年2月—2020年1月我院收治的單純二甲雙胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者100例，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各50例。其中觀察組男性28例，女性22例，年齡45～70歲，平均(57.74±5.83)歲；病程2.5～10.2年，平均(6.33±1.59)年；對(duì)照組男性26例，女性24例，年齡46～72歲，平均(58.20±6.08)歲；病程2.3～10.6年，平均(5.99±1.83)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 hPG)≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)≥6.5%；均為單純二甲雙胍血糖控制未達(dá)標(biāo)者；根據(jù)中國肥胖問題工作組標(biāo)準(zhǔn)，24.0≤體重指數(shù)<28.0為超重，體重指數(shù)≥28.0為肥胖。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病者；既往有達(dá)格列凈藥物過敏史者；性腺功能衰退、甲狀腺功能減退等疾病所致繼發(fā)性肥胖者；近6個(gè)月內(nèi)有減肥或調(diào)脂藥物服用史者；合并心腦肝腎等重要臟器器質(zhì)性損害者；合并糖尿病急性并發(fā)癥或感染者；精神行為紊亂者。2組性別、年齡和病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)經(jīng)審核評(píng)議同意。所有患者均知情同意且簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法 2組均予以健康宣教、飲食支持、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等生活方式干預(yù)。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組予以二甲雙胍(merck serono limited，批準(zhǔn)文號(hào)J20171052，規(guī)格500 mg)聯(lián)合阿卡波糖(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020202，規(guī)格50 mg)治療。初期口服阿卡波糖50 mg/次，3次/d，逐漸增至100 mg/次；口服二甲雙胍500 mg/次，3次/d。觀察組予以二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈[AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號(hào)J20170040，規(guī)格：10mg(以C21H25ClO6計(jì))]治療?？诜_(dá)格列凈10 mg/次，1次/d，二甲雙胍用法用量參照對(duì)照組。2組均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.2.2檢測(cè)方法 (1)空腹取10 mL靜脈血，1 200×g離心15 min(離心半徑8 cm)，分離取血清，置于-70 ℃低溫保存：①血糖、血脂：運(yùn)用MODULE P800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定FPG、2 hPG、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，嚴(yán)格按照瑞士羅氏公司提供的儀器及配套試劑盒說明書操作；通過HA-8160全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀測(cè)定HbA1c，嚴(yán)格按照日本ARKRAY公司提供的儀器及配套試劑盒說明書操作；②脂肪調(diào)節(jié)、慢性炎癥刺激：利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)Nesfatin-1、脂聯(lián)素(serum adiponectin，APN)、內(nèi)脂素(visfatin)、瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)水平，嚴(yán)格按照福州奧研實(shí)驗(yàn)器材有限責(zé)任公司提供的試劑盒說明書操作；運(yùn)用免疫比濁法測(cè)定C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，嚴(yán)格按照寧波普瑞柏生物技術(shù)有限公司提供的試劑盒說明書操作。(2)所有患者均禁食10 h后于次日早晨8∶00～9∶00空腹?fàn)顟B(tài)下測(cè)量體重、腰圍等，計(jì)算腰臀比，同時(shí)采用螺旋CT檢查測(cè)量臍平面內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area,VA)。

1.2.3觀察指標(biāo) 觀察2組治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月后血糖指標(biāo)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasismodel assessment-insulin resistance，HOMA-IR)、血脂指標(biāo)、脂肪調(diào)節(jié)指標(biāo)、腰圍、腰臀比、體重、VA、慢性炎癥刺激指標(biāo)，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)(腹脹、惡心、腹瀉)發(fā)生率。其中HOMA-IR=FPG×空腹胰島素/22.5。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組血糖指標(biāo)和胰島功能比較 觀察組失訪2例，對(duì)照組失訪1例。2組不同時(shí)間點(diǎn)、組間、組間·時(shí)間點(diǎn)交互作用FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組血糖指標(biāo)和胰島功能比較

2.22組血脂指標(biāo)比較 2組不同時(shí)間點(diǎn)、組間、組間·時(shí)間點(diǎn)交互作用TC、TG、HDL-C、LDL-C比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組血脂指標(biāo)比較

2.32組脂肪調(diào)節(jié)指標(biāo)比較 2組不同時(shí)間點(diǎn)、組間、組間·時(shí)間點(diǎn)交互作用Nesfatin-1、APN、Visfatin、Leptin、resistin比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)見表3。

表3 2組脂肪調(diào)節(jié)指標(biāo)比較

2.42組腰圍、腰臀比、體重、VA比較 2組不同時(shí)間點(diǎn)、組間、組間·時(shí)間點(diǎn)交互作用腰圍、腰臀比、體重、VA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組腰圍、腰臀比、體重、VA比較

2.52組慢性炎癥刺激指標(biāo)比較 2組不同時(shí)間點(diǎn)、組間、組間·時(shí)間點(diǎn)交互作用CRP、IL-6、TNF-α、MCP-1比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組慢性炎癥刺激指標(biāo)比較

2.62組安全性比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組安全性比較

3 討 論

研究認(rèn)為，內(nèi)臟脂肪通過大量游離脂肪酸，可損害胰島β細(xì)胞功能，加重胰島素抵抗，誘發(fā)高TG血癥[8-9]。同時(shí)，與皮下脂肪比較，內(nèi)臟脂肪可釋放更多對(duì)代謝有害的脂肪因子。其中Nesfatin-1不僅能控制食欲，改善白色脂肪分布狀況，還能提高外周組織對(duì)胰島素的敏感度，避免胰島β細(xì)胞功能損傷，朱亭等[10]研究認(rèn)為，其可能是T2DM發(fā)生的保護(hù)因素。APN能誘導(dǎo)脂骨骼肌胰島素受體酪氨酸磷酸化，提高胰島素敏感度。Visfatin具有擬胰島素功效，能誘導(dǎo)葡萄糖在脂肪細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)[11]。Leptin可破壞正常脂肪-Leptin-胰島脈沖反饋機(jī)制，引起高胰島素血癥[12]。resistin含量增加可導(dǎo)致血糖、血脂代謝紊亂，刺激胰島素抵抗，參與T2DM發(fā)生、發(fā)展[13]。本研究創(chuàng)新性分析達(dá)格列凈輔治二甲雙胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者脂肪調(diào)節(jié)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)觀察組治療3個(gè)月、6個(gè)月后Nesfatin-1、APN較對(duì)照組高，Visfatin、leptin、resistin較對(duì)照組低。說明達(dá)格列凈能顯著調(diào)節(jié)二甲雙胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者內(nèi)臟脂肪，可能與達(dá)格列凈能抑制脂肪合成、促進(jìn)APN生成、影響脂肪代謝過程有關(guān)。推測(cè)Nesfatin-1、APN、visfatin、leptin、resistin表達(dá)改善可能是患者減輕胰島素抵抗、控制食欲、降低體重的重要因素，具體機(jī)制有待今后擴(kuò)大樣本量深入探討。

同時(shí)，肥胖/超重型T2DM患者服用大劑量口服降糖藥物聯(lián)合治療血糖控制不理想時(shí)，通常存在胰島素抵抗加重、體重升高、低血糖等發(fā)生危險(xiǎn)性，可進(jìn)一步減弱胰島β細(xì)胞功能，抵消患者降糖獲益，最終形成惡性循環(huán)[14]。體重、腰圍、腰臀比、VA均是臨床評(píng)估肥胖的有效指標(biāo)，其中體重主要反映全身性肥胖程度；腰圍、腰臀比可評(píng)價(jià)腹部脂肪蓄積狀況；VA與HOMA-IR存在正相關(guān)性，可體現(xiàn)腹部脂肪分布與胰島功能損傷情況[15]。本研究通過對(duì)比研究可知，達(dá)格列凈在控制二甲雙胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者體重、腰臀比、VA方面優(yōu)于阿卡波糖。Del Prato等[16]研究也證實(shí)，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM，4年體重仍保持降低狀態(tài)。這可能是由于達(dá)格列凈降糖機(jī)制幾乎不依賴于胰島細(xì)胞功能，可有效排出已被吸收入血的葡萄糖，抑制人體內(nèi)糖類再利用，維持能量負(fù)平衡，加快能量消耗，促進(jìn)脂肪分解，限制患者食物攝入量，進(jìn)而改善肥胖狀態(tài)。

越來越多研究表明，胰島素抵抗是一個(gè)慢性炎癥持續(xù)過程[17-18]。CRP、IL-6、TNF-α、MCP-1均是慢性炎癥的重要標(biāo)志物，其中TNF-α可誘發(fā)脂肪組織胰島素抵抗；IL-6、CRP均與HOMA-IR存在正相關(guān)性，可能參與胰島素抵抗過程；MCP-1可加重巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，趨化脂肪組織，上調(diào)TNF-α表達(dá)。本研究數(shù)據(jù)表明，達(dá)格列凈對(duì)減輕二甲雙胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者慢性炎癥刺激具有積極效應(yīng)，這可能歸因于達(dá)格列凈能抑制血糖降低后糖基化終末產(chǎn)物生成，減弱炎性基因表達(dá)，進(jìn)而降低炎性因子水平。此外，本研究結(jié)果顯示，阿卡波糖、達(dá)格列凈均能控制二甲雙胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者血糖水平，但后者更能保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)血脂水平，考慮機(jī)制可能在于達(dá)格列凈不僅可有效阻斷腎臟葡萄糖重吸收，加快尿糖排出，緩解胰島素抵抗，增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感度，逆轉(zhuǎn)胰島功能損傷的惡性循環(huán)，還能增強(qiáng)機(jī)體糖脂代謝能力，減輕高脂狀態(tài)，從而促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸。進(jìn)一步研究可知，達(dá)格列凈輔治二甲雙胍效果不佳肥胖/超重型T2DM，具有一定安全性。

綜上所述，達(dá)格列凈輔治在改善二甲雙胍效果不佳肥胖/超重型T2DM患者血脂代謝、內(nèi)臟脂肪、慢性炎癥刺激方面具有良好效果，可有效緩解胰島素抵抗，具有一定安全性，臨床應(yīng)用前景廣闊。