何小鵬，高 亭

（咸陽市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 咸陽 712000）

肺癌（lung cancer）是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，根據(jù)病理類型分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中小細(xì)胞肺癌發(fā)病率約占15%[1-3]。雖然小細(xì)胞肺癌占比較小，但大部分小細(xì)胞肺癌在確診時(shí)就出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，致使小細(xì)胞肺癌預(yù)后較差[4]。目前，依托泊苷聯(lián)合鉑類化療仍然是廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且小細(xì)胞肺癌對初始化療敏感，通過標(biāo)準(zhǔn)治療后患者中位總生存期（OS）約為10 個(gè)月[5，6]。但多數(shù)患者經(jīng)治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)且伴發(fā)轉(zhuǎn)移。鹽酸安羅替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）、c-Kit 和其它靶點(diǎn)，其既能夠抑制腫瘤血管生成，又能夠抑制腫瘤生長[7]。研究顯示，鹽酸安羅替尼與安慰劑組的OS 分別為7.3 個(gè)月和4.9 個(gè)月，說明鹽酸安羅替尼能夠改善小細(xì)胞肺癌患者生存期，因此也被推薦為CSCO 小細(xì)胞肺癌的三線治療。但是對于鹽酸安羅替尼聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌后序貫鹽酸安羅替尼能否進(jìn)一步提高患者的生存期目前研究較少?；诖耍狙芯恐饕^察鹽酸安羅替尼一線聯(lián)合化療后序貫鹽酸安羅替尼治療廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的療效、安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月1 日-2021 年12 月31 日在咸陽市中心醫(yī)院就診且病理確診為小細(xì)胞肺癌，根據(jù)美國退伍軍人醫(yī)院分期系統(tǒng)分為廣泛期的患者共128 例，其中男85 例，女43 例，年齡34～76 歲，平均年齡（41.20±11.30）歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組及試驗(yàn)組，各64 例，其中試驗(yàn)組男41例，女23 例，年齡34～76 歲，平均年齡（37.30±10.20）歲；對照組男44 例，女20 例，年齡38～72 歲，平均年齡（40.10±9.70）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①病理學(xué)檢查診斷為廣泛期SCLC；②體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0～1 分；③預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；④既往未用過鹽酸安羅替尼膠囊。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在咯血（＞50 ml/d），有深靜脈血栓或肺栓塞，有精神疾病或無法停用精神類藥品，最近4 周參與過其它抗腫瘤臨床藥物試驗(yàn)的患者；②多學(xué)科會診評估無手術(shù)機(jī)會；③心肺功能較差而不能耐受全身化療的患者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 采用標(biāo)準(zhǔn)依托泊苷+順鉑（EP）方案進(jìn)行化療，依托泊苷（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143143，規(guī)格：0.1 g/支）100 mg/m2，第1～3 天；順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023460，規(guī)格：10 g/支）75 mg/m2，第1 天。每21 d 1 個(gè)療程，連續(xù)治療4～6 個(gè)療程。對照組在化療周期結(jié)束后定期隨診，直至疾病進(jìn)展。每2 個(gè)療程進(jìn)行1 次療效評價(jià)。

1.3.2 試驗(yàn)組 在對照組化療方案的基礎(chǔ)上同時(shí)聯(lián)用鹽酸安羅替尼進(jìn)行治療，鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg/粒）12 mg/次，1 次/d，第1～14 天，每3周重復(fù)。聯(lián)用4～6 個(gè)周期后序貫鹽酸安羅替尼單藥進(jìn)行維持，直至疾病進(jìn)展。每2 個(gè)治療周期后進(jìn)行1 次療效評價(jià)。療程及療程評價(jià)同對照組。

1.4 觀察指標(biāo) 所有患者最終隨訪至2022 年6 月30 日，或隨訪至患者死亡日期，以月為單位，比較兩組生存期[無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）]及安全性（轉(zhuǎn)移及不良反應(yīng)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2驗(yàn)或Fisher 確切概率法；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組生存期比較 試驗(yàn)組中位PFS 為6.9 個(gè)月，對照組3.2 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組中位OS 為13.9 個(gè)月，對照組為8.1 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 兩組生存期比較

2.2 單因素COX 回歸分析 在未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的亞組中，試驗(yàn)組較對照組獲益；在發(fā)生腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的亞組中，試驗(yàn)組較對照組也有獲益，見圖2、圖3。

圖2 一線PFS 的預(yù)后影響因素

圖3 一線OS 的預(yù)后影響因素

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng)，試驗(yàn)組血小板減少、手足綜合征、口腔潰瘍、牙齦出血、高血壓的發(fā)生比例高于對照組，見圖4。

圖4 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

小細(xì)胞肺癌侵襲性強(qiáng)、分化程度差，根據(jù)美國退伍軍人醫(yī)院分期法將其分為局限期及廣泛期，而65%的患者確診時(shí)已處于廣泛期[4]。針對于小細(xì)胞肺癌的治療方案十分有限，根據(jù)TNM 分期對于無縱隔或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅰ期（T1-2N0M0）患者可考慮進(jìn)行手術(shù)切除治療[8]。目前對于廣泛期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是以鉑類為主的聯(lián)合依托泊苷或伊利替康的化療方案，在一定治療周期內(nèi)序貫或同步放療，此外還需要進(jìn)行預(yù)防性顱腦放射治療（PCI）來預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生[9，10]。即使通過上述標(biāo)準(zhǔn)的治療，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者中位OS 也僅有10 個(gè)月左右。小細(xì)胞肺癌的另外一個(gè)特點(diǎn)即對初始放化療治療敏感，但是大多數(shù)患者在治療后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后更容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[11]。然而，針對于小細(xì)胞肺癌進(jìn)展后的二線治療藥物及療效都十分有限，目前常用的如拓樸替康，其RR 僅有24%，中位生存時(shí)間僅為6 個(gè)月，且伴有嚴(yán)重的不良反應(yīng)[12]。

小細(xì)胞肺癌治療藥物面臨的諸多挑戰(zhàn)，包括疾病的快速進(jìn)展，伴隨吸煙相關(guān)的共存惡性腫瘤，以及組織標(biāo)本的獲取困難等。不同于非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌沒有可以應(yīng)用的靶向治療藥物。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在小細(xì)胞肺癌治療中扮演著重要的作用，高表達(dá)VEGF 是小細(xì)胞肺癌的重要預(yù)后預(yù)測因子。無論貝伐珠單抗還是舒尼替尼在小細(xì)胞肺癌治療當(dāng)中都顯示出了PFS 的改善，但對于OS 卻沒有改善[13，14]。鹽酸安羅替尼做為一種多靶點(diǎn)的抗血管生成藥物，有研究發(fā)現(xiàn)其能將患者的中位PFS從安慰劑組的0.7 個(gè)月提高到4.1 個(gè)月，且接受鹽酸安羅替尼治療的患者中位OS 為7.3 個(gè)月，而安慰劑組的中位OS 僅為4.9 個(gè)月[15]。

基于ALTER1202 的研究結(jié)果，目前鹽酸安羅替尼已被納入小細(xì)胞肺癌三線治療。本研究采用鹽酸安羅替尼聯(lián)合EP 方案一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，聯(lián)合治療4～6 個(gè)療程后采用鹽酸安羅替尼進(jìn)行維持直至疾病進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，在中位PFS 及OS方面，試驗(yàn)組均高于對照組。相比單純化療，聯(lián)合治療可延長廣泛期小細(xì)胞肺癌患者5.8 個(gè)月的OS，說明將鹽酸安羅替尼在一線聯(lián)合使用能夠提高廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的生存期，這與既往的研究[16，17]結(jié)果一致。廣泛期小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移發(fā)生早，轉(zhuǎn)移病灶對患者預(yù)后具有明顯的影響[18]。本研究顯示，對于轉(zhuǎn)移性病灶發(fā)生的小細(xì)胞肺癌患者，安羅替尼聯(lián)合化療在各轉(zhuǎn)移性病變中的效果均優(yōu)于單純化療，在肝轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移方面表現(xiàn)更具有顯著性。另外，聯(lián)合治療后不良反應(yīng)發(fā)生率較單純化療有所增加，尤其是血小板減少、手足綜合征、口腔潰瘍、牙齦出血、高血壓等，其余不良反應(yīng)與對照組表現(xiàn)基本相同，這與既往研究[19，20]基本一致。這些不良反應(yīng)不影響患者的后續(xù)治療，且主要不良反應(yīng)局限于Ⅱ級，提示患者可耐受后續(xù)治療。

綜上所述，鹽酸安羅替尼一線聯(lián)合化療能夠有效改善廣泛期小細(xì)胞肺癌患者生存期且安全性較高。但是因本研究為單中心、非隨機(jī)對照研究，在研究結(jié)果方面存在一定的偏倚，因此未來仍需要大量的多中心對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。