屈玉華，陳鳳鳴，范潤(rùn)平

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肛腸科，四川 成都 610072）

嗜麥芽窄食單胞菌（stenotrophomonas maltophilia，SMA）是一種廣泛存在于自然界中的不發(fā)酵糖革蘭氏陰性桿菌。近年來(lái)，隨著氟喹諾酮類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物使用及氣管切開(kāi)、靜脈置管等侵入性操作的普遍應(yīng)用，其感染率和臨床檢出率呈明顯升高趨勢(shì)，已成為醫(yī)院感染中高發(fā)病率和高死亡率的致病菌[1]。2017 年CHINET 中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，嗜麥芽窄食單胞菌占檢出細(xì)菌的2.87%，占不發(fā)酵糖革蘭氏陰性桿菌的11.9%，僅次于鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌[2]。由于其對(duì)多種抗菌藥物天然耐藥，給臨床治療和護(hù)理工作帶來(lái)了巨大困難，其不僅延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用，還會(huì)導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。研究顯示[4，5]，SMA 感染患者死亡率可達(dá)33.3%～65.1%。早期發(fā)現(xiàn)SMA 感染患者死亡危險(xiǎn)因素，并及時(shí)采取干預(yù)措施，對(duì)于降低SMA 感染患者死亡率，改善患者預(yù)后具有重要意義。雖然國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)SMA 感染患者死亡危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探討，但各研究的危險(xiǎn)因素存在差異。因此，本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外SMA 感染患者死亡危險(xiǎn)因素相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床工作提供早期預(yù)警，以降低SMA 感染患者病死率，改善患者預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①?lài)?guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于SMA 感染患者死亡危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)；②研究類(lèi)型：前瞻性或回顧性研究；③研究對(duì)象：根據(jù)SMA 感染后是否死亡分為死亡組和存活組；④死亡組和存活組有明確的暴露因素，且納入研究至少包括1 項(xiàng)危險(xiǎn)因素。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病例報(bào)告、綜述及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②無(wú)法獲取全文或原始研究中未提供可利用數(shù)據(jù)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、WanFang Data、CBM 數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020 年3 月發(fā)表的關(guān)于SMA 感染患者的死亡危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)。檢索方式采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式。中文檢索策略為“嗜麥芽窄食單胞菌/SMA”“死亡/病死/預(yù)后”“危險(xiǎn)因素/影響因素/高危因素/相關(guān)因素”等。英文檢索策略為“stentrophomonas maltophilia/xanthomonas maltophilia/pseudomonas maltophilia/SMA”“mortality/attributable mortality”“risk factor/outcome/prognostic factors”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2 名研究者獨(dú)立完成文題、摘要、全文篩選和資料提取，若遇分歧，則通過(guò)討論或與第3 名研究人員協(xié)商后解決。資料提取內(nèi)容包括：文題、作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、死亡人數(shù)、死亡率、死亡危險(xiǎn)因素、研究類(lèi)型、診斷標(biāo)準(zhǔn)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，由2 名研究者按照評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)價(jià)每篇文獻(xiàn)，若意見(jiàn)不同，則通過(guò)協(xié)商解決或?qū)で蟮? 方裁定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3 軟件對(duì)資料進(jìn)行Meta 分析。若P＞0.1，I2＜50%，則研究間同質(zhì)性較好，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，則研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。計(jì)量資料選擇加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）作為合并效應(yīng)量指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料選擇比值比（odds ratio，OR）作為合并效應(yīng)量指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過(guò)檢索初步得到相關(guān)文獻(xiàn)1712 篇，其中中文文獻(xiàn)81 篇，英文文獻(xiàn)1631 篇，按照文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終納入16 篇文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入的研究中有14 篇為回顧性研究，2 篇為前瞻性研究。3 篇文獻(xiàn)來(lái)自日本，3篇文獻(xiàn)來(lái)自中國(guó)，3 篇來(lái)自韓國(guó)，2 篇來(lái)自土耳其，2篇來(lái)自法國(guó)，1 篇來(lái)自巴西，1 篇來(lái)自意大利，1 篇來(lái)自美國(guó)，共包含1449 例患者，其中死亡691 例。納入文獻(xiàn)NOS 評(píng)分為5～8 分。13 篇文獻(xiàn)得分≥6 分，3篇文獻(xiàn)得分＜6 分。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果 性別、APACHEⅡ評(píng)分、住院時(shí)間、Charlson 合并癥指數(shù)、SOFA 評(píng)分＞6 分、住ICU、感染性休克、MODS、復(fù)數(shù)菌敗血癥、多菌性感染、急性髓性白血病、中性粒細(xì)胞減少癥、造血干細(xì)胞移植、糖尿病、惡性血液病、血小板減少癥、貧血、肝臟疾病、再生障礙性貧血、淋巴瘤、皮膚和軟組織感染、腹腔內(nèi)感染、尿路感染、機(jī)械通氣、中心靜脈置管、留置尿管、留置鼻胃管、手術(shù)、移植術(shù)后、化療、腸外營(yíng)養(yǎng)、使用免疫抑制劑、碳青霉烯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、β-內(nèi)酰胺酶類(lèi)抑制劑、糖肽類(lèi)抗生素等因素異質(zhì)性較好（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；年齡、心血管疾病、實(shí)體腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、慢性腎衰竭、肺炎、導(dǎo)管、氣管切開(kāi)、糖皮質(zhì)激素治療、喹諾酮類(lèi)、不恰當(dāng)?shù)目股刂委?、血液透析、頭孢菌素、復(fù)方磺胺甲惡唑等因素存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。

2.4 Meta 分析結(jié)果 Meta 分析顯示，APACHEⅡ評(píng)分、Charlson 合并癥指數(shù)、SOFA 評(píng)分＞6 分、住ICU、感染性休克、MODS、中性粒細(xì)胞減少癥、糖尿病、惡性血液病、血小板減少癥、機(jī)械通氣、中心靜脈置管、留置尿管、留置鼻胃管、手術(shù)、腸外營(yíng)養(yǎng)、碳青霉烯類(lèi)、糖肽類(lèi)抗生素是SMA 感染患者死亡的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 SMA 感染患者死亡危險(xiǎn)因素Meta 分析結(jié)果

表2（續(xù)）

2.5 發(fā)表偏倚分析 對(duì)Meta 分析納入研究個(gè)數(shù)≥10個(gè)的影響因素進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。本研究對(duì)包含性別、住ICU、中性靜脈置管3 個(gè)指標(biāo)的納入文獻(xiàn)制作漏斗圖，結(jié)果顯示，性別因素漏斗圖散點(diǎn)分布基本對(duì)稱(chēng)均勻，提示不存在發(fā)表偏倚；中心靜脈置管、住ICU 漏斗圖散點(diǎn)分布存在部分不對(duì)稱(chēng)，存在發(fā)表偏倚的可能性，見(jiàn)圖2～圖4。

圖2 性別漏斗圖

圖3 住ICU 漏斗圖

圖4 中心靜脈置管漏斗圖

3 討論

近年來(lái)，隨著SMA 在世界范圍內(nèi)的廣泛流行及對(duì)多種抗菌藥物的天然耐藥和獲得性耐藥，其已成為醫(yī)院感染的主要病原體之一，SMA 耐藥機(jī)制多而復(fù)雜，主要通過(guò)季銨鹽化合物耐藥基因、二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶、多重耐藥外排泵、氨基糖苷類(lèi)修飾酶等多種機(jī)制使細(xì)菌耐藥[20，21]。目前，臨床可選擇的治療SMA 的藥物較少，給臨床感染的防控和治療帶來(lái)極大困難?；颊吒腥維MA 后預(yù)后較差，死亡率極高，Cho SY 等[10]研究顯示，SMA 血流感染患者歸因死亡率可達(dá)38.7%，嚴(yán)重威脅著患者生命安全。故明確SMA 感染患者死亡的危險(xiǎn)因素，積極采取預(yù)防措施，對(duì)降低SMA 感染患者死亡率具有重要意義。本研究從患者一般情況、原發(fā)疾病、感染來(lái)源、侵入性操作、治療因素、抗菌藥物使用6 個(gè)方面對(duì)SMA 感染患者死亡危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為降低SMA 感染患者病死率提供循證依據(jù)。

3.1 嗜麥芽窄食單胞菌感染患者死亡危險(xiǎn)因素

3.1.1 患者一般情況 本研究Meta 分析顯示，APACHEⅡ評(píng)分、CCI、SOFA 評(píng)分＞6 分、住ICU、感染性休克、MODS 是SMA 感染患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。APACHEⅡ評(píng)分、CCI 和SOFA 評(píng)分系統(tǒng)是臨床上常用的危重病病情評(píng)估系統(tǒng)，廣泛應(yīng)用于國(guó)內(nèi)外，對(duì)判定危重患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義[22]。APACHEⅡ評(píng)分與死亡率呈正相關(guān)，即分?jǐn)?shù)越高，患者病情越重，死亡率也越高[23]。研究顯示[24]，APACHEⅡ評(píng)分＞24 分時(shí)患者醫(yī)院感染死亡率將增加4.892 倍。CCI 是預(yù)測(cè)急性肺栓塞患者30 d 全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。CCI評(píng)分每增加1 分，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加1.396 倍[26]。有報(bào)道顯示[27]，入住ICU 24 h 內(nèi)的SOFA 評(píng)分是院內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)嚴(yán)重感染患者應(yīng)第一時(shí)間測(cè)定APACHEⅡ評(píng)分、CCI 和SOFA 評(píng)分，積極采取治療措施并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)評(píng)分變化趨勢(shì)，以改善患者預(yù)后。研究顯示[12，28]，住ICU、感染性休克和MODS 是SMA 感染患者死亡危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。此類(lèi)患者病情危重，基礎(chǔ)狀況差，侵入性操作頻繁，各臟器功能?chē)?yán)重下降，一旦感染SMA，死亡率明顯增高。

3.1.2 原發(fā)疾病 本研究表明，與SMA 感染患者死亡相關(guān)的原發(fā)疾病測(cè)量指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞減少癥、惡性血液病、血小板減少癥、糖尿病。近年來(lái)，血液病患者SMA 感染導(dǎo)致的死亡率呈逐年增加的趨勢(shì)，血液病患者多伴有粒細(xì)胞減少或缺失，免疫功能缺陷，放化療后的骨髓抑制，廣譜抗菌藥物的使用等，容易引起多次或多部位感染，成為血液病患者常見(jiàn)的死亡原因之一[28]。持續(xù)的高血糖狀態(tài)有利于SMA 的生長(zhǎng)，同時(shí)降低患者白細(xì)胞的趨化作用、吞噬和殺菌能力，使機(jī)體防御功能減退，感染風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.1.3 侵入性操作和治療因素 本研究顯示，與侵入性操作和治療因素相關(guān)的死亡危險(xiǎn)因素包括機(jī)械通氣、中心靜脈置管、留置尿管和鼻胃管、手術(shù)、腸外營(yíng)養(yǎng)。機(jī)械通氣破壞了呼吸系統(tǒng)的主動(dòng)防御能力，使呼吸道黏膜纖毛清除功能降低，分泌物不能及時(shí)有效的被清除，易造成SMA 持久定植和繁殖，Hotta G等[13]研究表明，機(jī)械通氣是SMA 感染患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=7.8），與本研究結(jié)果相符。中心靜脈導(dǎo)管技術(shù)是臨床常用的一種侵入性診療手段，常用于危重患者腸外營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)液、給藥和血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)等，但其作為合成材料在血清中放置，大量蛋白會(huì)在短時(shí)間內(nèi)吸附到導(dǎo)管表面，并形成纖維蛋白鞘，為SMA 提供很好的滋養(yǎng)層，因SMA 受纖維蛋白鞘的保護(hù)，可免受抗菌藥物的殺菌作用和對(duì)抗吞噬細(xì)胞吞噬作用；此外，腸外營(yíng)養(yǎng)是CVC 感染的良好媒介，高養(yǎng)分的生理環(huán)境為細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖提供了有利條件，易導(dǎo)致導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的發(fā)生，患者死亡率極高。本研究結(jié)果顯示，留置胃管與SMA 感染患者死亡相關(guān)的合并OR值為2.75，留置胃管易使SMA 沿著胃管逆行向下定植于下呼吸道，同時(shí)，留置胃管使患者吞咽和咳嗽反射降低，痰液易淤積，不易清除，肺部感染發(fā)生率增加。手術(shù)和留置尿管會(huì)破壞人體皮膚和黏膜，導(dǎo)致機(jī)體防御屏障受損，為細(xì)菌入侵提供機(jī)會(huì)。

3.1.4 抗菌藥物用藥史 與抗菌藥物使用相關(guān)的死亡危險(xiǎn)因素包括碳青霉烯類(lèi)抗生素和糖肽類(lèi)抗生素。SMA 對(duì)碳青霉烯類(lèi)和糖肽類(lèi)抗生素天然耐藥，研究顯示碳青霉烯類(lèi)藥物治療SMA 死亡率最高為20%，有效率最低為53.3%[20]。長(zhǎng)期暴露于此類(lèi)抗生素可促進(jìn)SMA 的生長(zhǎng)和加重感染。因此，臨床應(yīng)根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)選擇合適的抗菌藥物，應(yīng)關(guān)閉或盡量縮小細(xì)菌“突變選擇窗”，并采用聯(lián)合用藥，以便更好地控制細(xì)菌耐藥。

3.2 本研究局限性 目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于SMA 感染患者死亡危險(xiǎn)因素的研究文獻(xiàn)不多，導(dǎo)致部分影響因素如簡(jiǎn)化急性生理評(píng)分Ⅱ、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等無(wú)法進(jìn)行有效合并，不能全面評(píng)估SMA 感染患者死亡的危險(xiǎn)因素，分析結(jié)果在一定程度上存在局限性；本研究的檢索語(yǔ)種為中文和英文，可能存在選擇偏倚；部分影響因素指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，無(wú)法明確其與SMA 感染后死亡的相關(guān)性。因此，建議今后開(kāi)展更多高質(zhì)量的前瞻性研究進(jìn)一步明確SMA 感染患者死亡的危險(xiǎn)因素。

本研究Meta 分析顯示，APACHEⅡ評(píng)分、留置中心靜脈導(dǎo)管、MODS、SOFA＞6 分、置鼻胃管、Charlson 合并癥指數(shù)、機(jī)械通氣、中性粒細(xì)胞減少癥、腸外營(yíng)養(yǎng)、留置尿管、手術(shù)、使用碳青霉烯類(lèi)抗生素和糖肽類(lèi)抗生素、糖尿病、感染性休克、血小板減少癥、惡性血液病、住ICU 是SMA 感染患者死亡危險(xiǎn)因素的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床醫(yī)護(hù)人員可參考本研究結(jié)果，加強(qiáng)對(duì)SMA 感染患者的評(píng)估與管理，采取科學(xué)的預(yù)防措施，改善患者預(yù)后，降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)。