郭曉宇

(吉林工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院化工工程學(xué)院，吉林 吉林 132013)

創(chuàng)傷止血是人類從古到今的探索，安全有效的快速止血材料是世界各國(guó)急救醫(yī)學(xué)研究的重要課題。創(chuàng)傷死亡中有30%～40%是由不可控的出血造成的，因此無(wú)論是戰(zhàn)爭(zhēng)、自然災(zāi)害還是外科手術(shù)，快速止血對(duì)于挽救生命至關(guān)重要。從古代“止血帶”加“鐵板燒”式止血，到沸石、殼聚糖止血材料、現(xiàn)代生物止血材料的出現(xiàn)，人們一直在研發(fā)高效安全的止血材料。但目前市場(chǎng)上快速止血產(chǎn)品仍然緊缺，難以滿足快速高效止血的目的[1]，尤其是對(duì)于不規(guī)則部位的止血更是難上加難。

1 新型止血材料應(yīng)滿足的條件

戰(zhàn)爭(zhēng)、外科手術(shù)、交通事故及自然災(zāi)害等造成創(chuàng)傷，均會(huì)大量持續(xù)的出血。止血是搶救生命最重要的環(huán)節(jié)，能否讓流血的創(chuàng)傷面在盡可能短的時(shí)間內(nèi)快速止血是關(guān)鍵。高效安全的止血材料能夠避免傷員因失血過多誘發(fā)其他疾病甚至導(dǎo)致死亡[2]。理想的院前急救止血材料應(yīng)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)[3]：①對(duì)于創(chuàng)傷部位的嚴(yán)重出血，可以在2 min內(nèi)得以控制；②便攜易操作，傷員可自行使用，或者經(jīng)過簡(jiǎn)單訓(xùn)練即可使用；③可隨時(shí)且直接使用，不需要進(jìn)行其他準(zhǔn)備工作；④耐用且保質(zhì)期長(zhǎng)，室溫下應(yīng)該可存放兩年甚至更久，極端環(huán)境中(-55～-10 ℃)亦可存放幾周或者更久；⑤安全性高，不能造成繼發(fā)性組織創(chuàng)傷、病毒或細(xì)菌感染，不會(huì)引起栓塞等；⑥經(jīng)濟(jì)實(shí)用，價(jià)格合理。

2 新型止血材料的止血途徑

新型止血材料主要存在以下3種止血途徑[4-5]：①生理性止血，依靠凝血因子促進(jìn)凝血酶或纖維蛋白的形成實(shí)現(xiàn)止血效果，常見于生物制品類止血材料。②化學(xué)性止血，材料中若帶有正電荷，可以結(jié)合紅細(xì)胞使血小板聚集，從而加速血液的凝固；若帶有負(fù)電荷，可與血紅蛋白上的鐵離子結(jié)合，促進(jìn)血紅蛋白的聚集。③物理性止血，材料具備強(qiáng)吸水性，既能濃縮血細(xì)胞及血小板，增加血液的黏度，降低血液流速，又能在吸水溶脹后封堵創(chuàng)傷面。

3 多糖類止血新材料

目前，臨床上廣泛使用的止血?jiǎng)┦敲绹?guó)強(qiáng)生公司生產(chǎn)的可吸收止血紗布——氧化再生纖維素(Surgicel)，是一種建立在C6位伯羥基氧化成羧基的纖維素類衍生物。但研究表明，Surgicel的酸性能夠引起神經(jīng)纖維變性，造成截癱、半身不遂及視神經(jīng)損傷[6-7]。近年來不斷有學(xué)者提出，臨床手術(shù)中應(yīng)避免使用Surgicel作為止血材料。此外，Surgicel材料的止血作用主要依賴于人體血液的正常凝血機(jī)理，對(duì)有凝血障礙患者如血友病等止血效果不理想，而且容易降解，極端環(huán)境中難以存儲(chǔ)。

4 殼聚糖基止血材料

殼聚糖中氨基可以形成陽(yáng)離子，所帶的正電荷若與紅細(xì)胞所帶有的負(fù)電荷靜電吸引，能夠引起血小板聚集從而達(dá)到止血目的。其止血作用不依賴患者自身血漿中的凝血因子及血小板作用，因此對(duì)具有凝血障礙的患者十分有效[8]。具體來說，殼聚糖具有優(yōu)異的生物降解性和生物相容性，不僅可以在體內(nèi)降解，而且無(wú)抗原活性，能夠加快傷創(chuàng)面的愈合減少疤痕。人類發(fā)現(xiàn)的天然堿性多糖中僅殼聚糖是帶正電荷的。20世紀(jì)90年代末，Rao等[9]研究發(fā)現(xiàn)了殼聚糖的凝血效果，同時(shí)發(fā)現(xiàn)殼聚糖能夠凝聚血液中的紅細(xì)胞，推斷由于來源于殼聚糖的正電荷與紅細(xì)胞中的負(fù)電荷相互吸引而使紅細(xì)胞聚集，從而黏附在受損的血管位置，對(duì)傷口進(jìn)行封堵以加速血液凝固。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，殼聚糖的止血效果遠(yuǎn)超于醫(yī)用紗布[10]。此外，有研究表明，殼聚糖還具有良好的抑菌性能，能夠抑制真菌及細(xì)菌生長(zhǎng)，降低創(chuàng)面感染概率，現(xiàn)階段已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于止血抑菌材料，已有很多產(chǎn)品問世。比如說美軍在阿富汗戰(zhàn)爭(zhēng)中使用的HemCon止血?jiǎng)褪抢脙龈傻臍ぞ厶丘じ皆诓豢晌盏闹尾牧仙现苽涞闹寡罅?。?003年此敷料已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。而且研究發(fā)現(xiàn)HemCon敷料的穩(wěn)定性很好，即使在極端溫度條件下也能穩(wěn)定存在，使用前無(wú)須復(fù)雜的準(zhǔn)備，操作簡(jiǎn)單。但是其價(jià)格昂貴，HemCon敷料的零售價(jià)大概70美元[11]。后續(xù)研究表明，HemCon敷料并沒有顯著降低創(chuàng)傷的出血量和死亡率，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示平均每5例止血效果較好的同時(shí)，會(huì)存在2例沒有發(fā)揮止血效果的現(xiàn)象[12]。殼聚糖止血材料如何實(shí)現(xiàn)止血效果的一致性，是殼聚糖材料面臨的重要挑戰(zhàn)[13-14]。殼聚糖材料止血效果出現(xiàn)如此差異的原因，主要是敷料中殼聚糖的差異，比如說來源不同的殼聚糖，容易引起物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的改變，如殼聚糖的分子量、脫乙酰度、質(zhì)子化程度、黏度、結(jié)晶性、修飾基團(tuán)等[15]。

就殼聚糖本身而言，其止血效率很低，因此作為止血材料在臨床上的應(yīng)用也受到限制。目前研究主要焦點(diǎn)在對(duì)殼聚糖進(jìn)行改性以提高止血效果。改性方法主要有兩種：一是與膠原蛋白、海藻酸鈉、多聚磷酸鹽、凝血酶、止血中藥等促進(jìn)血凝的物質(zhì)或具有止血活性的成分復(fù)合[16]；二是制備羧甲基殼聚糖、殼聚糖絡(luò)合物等具有更好止血效果的殼聚糖衍生物[17]。近年來，利用多酚類化合物接枝殼聚糖制備止血材料成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)[18-20]。鑒于貽貝良好的黏附性，Lee等[19]在殼聚糖分子鏈中引入鄰苯二酚基，利用鄰苯二酚氧化后與巰基化的普朗尼克的共價(jià)交聯(lián)，制備出溫敏性原位成型復(fù)合水凝膠。研究者先將3,4-二羥基苯丙氨酸接枝到殼聚糖分子中，制備出鄰苯二酚基的復(fù)合物CHI-C(catechol-modified chitosan)，其溶解性和黏附性顯著提高。該水凝膠的黏附強(qiáng)度為(7.18±0.93)kPa，具有明顯的止血能力。該課題組[20]不斷地改進(jìn)止血材料結(jié)構(gòu)，將L-多巴變?yōu)閱螌幩?增加鄰苯二酚含量)，起始原料變?yōu)轸燃谆鶜ぞ厶?，加?,4-苯二硼酸保護(hù)鄰苯二酚基等。但是由于材料中缺乏足夠量可與組織黏附的鄰苯二酚基團(tuán)，因此材料均未到達(dá)預(yù)期理想的黏附性和止血效果。改性殼聚糖材料具有降低成本、減少血栓并發(fā)癥和傳染性疾病優(yōu)點(diǎn)等，但其不易長(zhǎng)期儲(chǔ)存，同時(shí)改性過程中引入的基團(tuán)使安全性方面也存在著一定隱患。

新型止血材料的研究和臨床應(yīng)用進(jìn)度緩慢，某種意義上同傳統(tǒng)的紗布對(duì)意外事故和外科手術(shù)大出血的止血方式?jīng)]有實(shí)質(zhì)性改變[21]。殼聚糖分子中存在大量氨基正離子，可有效地與血細(xì)胞發(fā)生相互作用，因此在止血材料應(yīng)用方面前景廣闊。但由于殼聚糖在體內(nèi)的吸收和降解困難，導(dǎo)致以殼聚糖為原料的止血材料目前只能用于敷料，還沒有一種含有殼聚糖并且可在體內(nèi)降解吸收的止血材料，因此亟需研發(fā)新型殼聚糖基止血材料。