齊淑娜 王廣麗

1.山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)放射科(山東 濟南 250014)

2.山東第一醫(yī)科大學(山東省醫(yī)學科學院)(山東 濟南 250117)

肺癌是目前全國乃至全世界發(fā)病率普遍升高甚至致死率高的癌癥之一[1]。肺癌的組織學分類分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(腺癌、鱗癌、大細胞癌、腺鱗癌、類癌及其他)，非小細胞肺癌約占所有肺癌的85%，而大約15%的肺癌是小細胞肺癌[2]。在早期肺癌的篩查和診斷、治療策略支持、預(yù)后評估和晚期肺癌的隨訪中，放射影像是一種強大的非侵入性工具。對肺癌的初步評估依賴于計算機斷層掃描(computed tomography,CT)，對肺癌的轉(zhuǎn)移的進一步評估便依賴于患者的癥狀、體征、組織學活檢以及正電子發(fā)射/斷層圖像(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)、磁共振圖像(magnetic resonance imaging, MRI)等多種檢查[3-4]，然后使用一套定性(如形狀、位置和分葉等)和定量(如大小、體積、密度、信號和標準攝取值(suv))特征來描述和分析病變；PET/CT是目前診斷原發(fā)性肺癌分期最準確的成像方式，近年來MRI的發(fā)展進一步提高了磁共振在肺癌評價中的圖像質(zhì)量和診斷能力[5]，所以我們可以從多種影像學檢查中提取有用的影像學特征來進一步研究肺癌的診斷、鑒別、治療以及預(yù)后，進一步結(jié)合影像組學來建立更精確、更可靠的臨床決策支持系統(tǒng)來輔助臨床醫(yī)生。本文就基于多模態(tài)影像組學對肺癌的研究進展進行綜述。

1 多模態(tài)影像組學概述

影像組學(Radiomics)的定義最初是在2012年由荷蘭研究者Lambin等[6]提出。影像組學專注于圖像分析，是利用數(shù)學機器學習方法從醫(yī)學圖像中自動高通量的提取和分析定量圖像的影像學特征。肺癌的多模態(tài)影像學是結(jié)合CT、PET/CT、MRI(以及以上各種成像方法的多種序列的優(yōu)勢，在肺癌的診斷和治療中起著至關(guān)重要的作用。先進的MRI技術(shù)和PET/CT成像除了提供標準的MRI和CT評估外，還可以提供腫瘤生物學的生理、代謝和功能信息[7]。

2 現(xiàn)階段多模態(tài)成像的影像組學在肺癌中的應(yīng)用

2.1 CT的影像組學在肺癌中的應(yīng)用CT是肺癌的首選影像學檢查，但并不能準確鑒別病理亞型，而結(jié)合影像組學能在鑒別其亞型的準確性上會有所提高。此前，王大鵬[8]等通過結(jié)合CT和影像組學來建立鑒別肺腺癌和肺鱗癌的預(yù)測模型，來盡可能提高在非小細胞肺癌治療前的分型判斷。E L等[9]研究者通過對比多相CT(平掃期、動脈期、靜脈期)的影像組學在肺癌的組織學亞型分類的表現(xiàn)，得到的影像組學模型對腺癌與鱗狀細胞癌、腺癌與小細胞肺癌、鱗狀細胞癌與小細胞肺癌分型的曲線下面積分別為0.801、0.857、0.657(平掃期)，0.834、0.855和0.619(動脈期)，0.864、0.864、0.664(靜脈期)，來證實了增強CT對影像組學在預(yù)測肺癌組織學亞型上有一定程度的優(yōu)化。Chen N等[10]同時也提出了增強的縱隔窗影像學特征是一個獨立可靠的預(yù)后因素，可能是由于縱隔增強圖像可以提供更多腫瘤異質(zhì)性的圖像信息。陸亮等[11]通過回顧性研究151例經(jīng)病理證實為周圍型肺癌的患者，將其分為訓練集和測試集兩個部分，分別進行胸部增強CT掃描，提取其中的影像學特征來構(gòu)建Logistic回歸模型，并以患者性別、年齡、病灶直徑、分葉征、瘤體密度及胸膜牽拉征6個變量來構(gòu)建CT臨床特征模型；若單獨采取CT臨床特征模型，得到的訓練集及測試集的AUC值分別為0.850、0.838，其對應(yīng)的敏感度、特異度分別為92.0%、76.0%和89.0%、80.0%；若將其影像學特征模型與CT特征模型聯(lián)合起來，訓練集及測試集得到的AUC值分別為0.879、0.869，其對應(yīng)的敏感度、特異度分別為94.0%、90.0%和92.0%、89.0%，顯而言之，影像組學聯(lián)合CT特征模型的預(yù)測精度較好。這說明結(jié)合了影像組學的常規(guī)CT能進一步較好的進行術(shù)前的鑒別，為晚期的肺癌患者提供早期的個性化治療。隨著CT技術(shù)的提升，能譜CT也逐漸成為臨床診療過程中一項全新的CT技術(shù)，能譜CT可以同時獲取兩個不同能量級的數(shù)據(jù)，將原始的單參數(shù)、多能量成像轉(zhuǎn)換為多參數(shù)、單能量成像[12]。Liang G[13]等通過對153例患者進行分析，提取了1130個影像學特征，通過PCA分析法分別選取22、25、35個主成分構(gòu)建三個模型(ModelAP、ModelVP和ModelCombination),結(jié)果得知ModelCombination的AUC值最高(0.8772)，并通過Delong檢驗證明，ModelCombination的AUC值分別與ModelAP、ModelVP的AUC值差異有統(tǒng)計學意義，而ModelAP的AUC值與ModelVP的AUC值差異無統(tǒng)計學意義；說明能譜CT的動脈期與靜脈期結(jié)合模型在臨床的實用性高于其他模型。徐鶴等[14]通過能譜CT圖像及影像組學特征來鑒別肺部良惡性病變，則選取194例肺部實性病變的能譜CT圖像進行回顧性研究，分為訓練組和驗證組，提取936個影像組學特征，最終選取9個最優(yōu)影像組學特征，并且只選取了動脈期的碘基圖，利用結(jié)合了碘濃度(iodine concentration，IC)、標準化碘濃度(normalized iodine concentration，NIC)的能譜CT參數(shù)模型、臨床模型以及聯(lián)合模型三種模型來鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性。結(jié)果表明，與能譜CT定量參數(shù)模型和臨床模型相比，聯(lián)合模型對肺良惡性病變的區(qū)分能力更高。這說明了能譜CT及影像組學可以幫助臨床醫(yī)師在術(shù)前對于肺部良惡性病變做出更加精確的診斷，進一步為患者獲取更有利的治療方法。陳艾等[15]通過研究發(fā)現(xiàn)，能譜CT可以用于評價肺腫瘤放療前后的變化，對于放化療的療效評價具有較高的參考價值；研究者通過入組標準納入84例肺癌患者，對于每位接受放化療的患者進行放化療前及放化療1個療程后進行能譜CT雙期增強掃描，用Logistic 回歸分析定量分析肺組織碘攝取的分布及λHU值，來凸顯肺癌放化療后腫塊血供的改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合參數(shù)(動靜脈期IC及動靜脈期λHU)對于肺癌患者放化療前后的 AUC 為 0.96，高于能譜 CT 各參數(shù)單獨檢測的AUC。從而，證實了能譜CT在能量分辨率和理化性質(zhì)分辨率技術(shù)方面確實優(yōu)于傳統(tǒng)CT。Wang YW等[16]通過提出一種深度預(yù)測模型即基于核心區(qū)域、環(huán)區(qū)和VOI大小來預(yù)測肺癌原發(fā)腫瘤CT圖像是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，由核心塊作為腫瘤中心區(qū)域，環(huán)塊作為腫瘤周圍區(qū)域，VOI的大小包括四個信息(寬度、高度、深度和體積)，然后利用能譜CT來獲取11幅不同能量值的單能量圖像，結(jié)論表明，較低Kev水平下的模型具有較高的準確性，即在40Kev水平能更有效地預(yù)測原發(fā)腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進一步證實了能譜CT對早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前決策和治療有一定意義。能譜CT在一定程度上可以彌補傳統(tǒng)CT在診斷肺良惡性結(jié)節(jié)大小、形狀和密度方面的局限性，同時提供多平面、多參數(shù)、單能量的圖像。

2.2 MRI的影像組學在肺癌中的應(yīng)用MRI是一種常用的影像檢查方法，具有成像參數(shù)多、組織分辨率高和圖像更清晰等優(yōu)點。隨著MRI成像技術(shù)的快速發(fā)展，MRI技術(shù)用于肺部病變的診斷與評估逐漸增加，但是其真正的實用性還有待進行進一步發(fā)展研究。有些研究表明MRI檢測早期肺癌的敏感性與CT有一定的相似性，但優(yōu)勢在于特異性更好(假陽性檢查更少)[17]。徐新勝[18]利用磁共振擴散加權(quán)成像來研究對肺癌的病理類型及臨床分期，通過收集87例已經(jīng)經(jīng)病理證實其病理類型及臨床分期肺癌患者，均進行DWI圖像采集，根據(jù)病變的較大截面，畫出三個感興趣區(qū)，取平均值，結(jié)果表明中央型肺癌和周圍型肺癌的ADC值無明顯差異，而對判斷小細胞癌、鱗癌和腺癌等病理組織分型有較大的幫助，同時對不同臨床 T分期和 N分期也有重要意義。張剛[19]通過回顧性研究86例均經(jīng)過病理證實的肺癌患者，首先進行1.5T磁共振掃描，對DWI、ADC及DCE-MRI序列影像圖像的觀察，然后分析DWI 磁共振成像中的 ADC 值，同時聯(lián)合 DCE-MRI成像的Ktrans、Kep、Ve值，得到了腺癌的ADC值、Ktrans、Kep、Ve均高于鱗癌及小細胞癌者，且鱗癌的ADC值較小細胞癌患者更低(P<0.05)，但二者 的 Ktrans、Kep、Ve對比差異無統(tǒng)計學意義。證實了在鑒別肺癌病理學分型上可以參考 DWI 磁共振成像中的 ADC值，同時聯(lián)合 DCE-MRI成像的Ktrans、Kep、Ve值，對于臨床指導(dǎo)及治療有確切意義。Tang X等[20]通過回顧性研究148例已經(jīng)經(jīng)過病理證實的非小細胞肺癌患者，分為實驗組和驗證組，首先經(jīng)過對實驗組的1404個影像組學特征進行檢驗后，有534個影像組學特征在肺鱗癌和肺腺癌存在顯著性差異，即多模態(tài)MRI影像組學特征能較好的反映肺腺癌和肺鱗癌的組織分布差異，然后篩選出13個特征為最優(yōu)特征，在兩個隊列中獲得的AUC分別為0.819、0.824，而結(jié)合了Radscore公式和獨立的臨床預(yù)測因子(年齡、性別、最長直徑、最長垂直直徑、癌胚抗原)，兩組AUC分別提高到0.901、0.872，進一步證實了使用MRI影像組學不僅可以很好地進行組織學分型，并將影像組學與臨床特征相結(jié)合時，可以進一步提高非小細胞肺癌患者的組織學亞型分型診斷率。雖然近年來，有不少基于CT的影像組學在術(shù)前鑒別肺腺癌和肺鱗癌的研究，例如，Zhu等人[21]從81例患者CT圖像中提取485個影像組學特征來生成預(yù)測模型，最終在驗證隊列(48例患者)中AUC為0.893。比較這些研究結(jié)果，得知MRI影像組學特征將在未來有望成為一種有效的輔助工具。

2.3 PET/CT的影像組學在肺癌中的應(yīng)用PET/CT是一種結(jié)合形態(tài)學和代謝成像的分子成像技術(shù)，從解剖和功能兩方面探討腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，提供腫瘤病變代謝、缺氧、增殖等生物學特征的信息[22-23]。肺癌的評估中，最常見的示蹤劑是18F-FDG，它可以反映腫瘤葡萄糖代謝，同時捕捉代謝和結(jié)構(gòu)信息。即由于葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的過度表達，惡性細胞表現(xiàn)出葡萄糖攝取增加和糖酵解速率增加。功能影像學已廣泛應(yīng)用于臨床診斷、分期、基因突變評估、療效監(jiān)測和預(yù)后評估。

一些研究僅使用基于PET的影像組學來預(yù)測臨床結(jié)果[24-27].一項對210例腺癌和186例鱗狀細胞癌患者的研究表明，盡管沒有外部驗證，但基于PET的影像組學特征可以區(qū)分肺腺癌和鱗狀細胞癌[26].Mehdi Amini等[28]通過對兩個獨立隊列的非小細胞癌患者(87例和95例)采用特征級和圖像級融合從18F-FDG PET和CT圖像中提取影像學特征，提出多模態(tài)影像學模型，最終選取225個影像組學特征，即總結(jié)了每個放射組、放射組＋臨床和僅臨床模型的C指數(shù)、標準差和P值，得出了臨床模型(C-index=0.656)在單模態(tài)和特征級融合策略中優(yōu)于所有模型，但在圖像級融合策略中優(yōu)于某些模型。雖然特征級融合可能有一定的改進， 但總的來說圖像級融合顯著提高了性能，并優(yōu)于單模態(tài)和特征級融合模型。多模態(tài)PET/CT的融合在非小細胞癌的預(yù)后方面比CT能提供更早、更多準確的信息。Yong Han等[29]指出可以通過PET/CT圖像區(qū)分NSCLC的組織學亞型。研究者通過回顧性分析867例腺癌(ADC)和552例鱗狀細胞癌(SCC)患者，分層隨機抽樣283例患者(173例腺癌和110例鱗癌)，提取出688個影像組學特征，建立ADC和SCC鑒別診斷的最優(yōu)分類的模型，發(fā)現(xiàn)VGG16 DL算法模型(AUC為0.903;準確率為0.841)，優(yōu)于所有結(jié)合影像組學的傳統(tǒng)機器學習方法。因此，基于PET/CT圖像，深度學習方法可用于區(qū)分非小細胞肺癌的組織學亞型，即ADC和SCC，是一種以非侵襲性的方式為肺癌患者提供治療決策和個性化治療。Zhao H等[30]通過回顧性分析對120例非小細胞肺癌患者進行PET圖像以及CT圖像特征的提取，然后結(jié)合臨床因素與實驗室指標，分別用十種機器學習模型計算，得到的SVM模型(AUC：0.876，ACC：0.800)和RF模型(AUC：0.863，ACC：0.800)更適合NSCLC的分類任務(wù)，結(jié)果表明，多因素的結(jié)合可以再一定程度上幫助腫瘤的分型，最重要的是，這將是一種非侵入性的NSCLC亞型分型的鑒別方法，特別是在患者不適合活檢或活檢失敗的情況下。PET/CT比單獨的PET能提供更精確的位置信息和更詳細的周圍結(jié)構(gòu)，這意味著基于PET/CT的影像組學能夠提取功能和結(jié)構(gòu)特征，比單獨使用PET或CT具有更廣闊的應(yīng)用前景。

肺癌的診斷金標準仍然是病理活檢，但影像學的輔助診斷也不可或缺，CT、MRI、PET/CT的優(yōu)勢與缺點正在被不斷探索。傳統(tǒng)CT已經(jīng)成為肺癌高危人群篩查及初步診斷不可或缺的一項影像學檢查，增強CT更是對病變的良惡性鑒別及初步的治療方式有了進一步指導(dǎo)；目前，CT結(jié)合影像組學對肺癌的診斷及評估已經(jīng)廣泛應(yīng)用，同樣能譜CT對肺癌的鑒別也逐漸取得了一些新的進展，而能譜CT結(jié)合影像組學特征在未來有著很大的進展空間。MRI對肺部病變的應(yīng)用仍在初級階段，但其結(jié)合影像組學特征有一定的潛在價值。18F-FDG PET顯像以功能代謝、分子影像為特點，為PET/CT影像組學研究與應(yīng)用提供更豐富的特征數(shù)據(jù)；盡管18F-FDG PET影像組學在肺癌研究中取得了一些進展，與其他影像組學研究相比，PET-CT影像組學研究也處于起步階段，面臨著更大的挑戰(zhàn)。影像組學的主要缺點是缺乏高質(zhì)量的大數(shù)據(jù)集、方法學的標準化、深度學習的黑箱性和重現(xiàn)性。在臨床應(yīng)用影像組學的前提是這些限制被解決。未來的發(fā)展方向是用更安全、更高效的模型訓練模式，融合多模態(tài)圖像，結(jié)合多學科或多組學形成更全面的預(yù)測模型。此外，將多模態(tài)功能成像與結(jié)構(gòu)成像相結(jié)合應(yīng)用于肺癌影像組學是未來的研究方向。