楊雪兒 金蓮錦 張超凡 吳明瀟 劉博宇 張鑫悅 胡 昊

1．牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江牡丹江 157000；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院麻醉科，黑龍江牡丹江 157000

近年來，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的發(fā)病人數(shù)明顯升高而且呈現(xiàn)年輕化的發(fā)展趨勢。美國心臟協(xié)會指出，心肌梗死治療的最佳時間是在發(fā)生缺血再灌注（ischemia reperfusion，IR）的120 min內(nèi)[1]。因 此，當 心 肌缺血發(fā)生時，應(yīng)盡快恢復(fù)缺血區(qū)的血流供應(yīng)，常采用的方法包括經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）和藥物溶栓等。然而，血流供應(yīng)的恢復(fù)將導(dǎo)致心肌細胞死亡，這種現(xiàn)象被稱為心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）[2]。目前臨床上仍缺乏有效的治療方法以防止MIRI，因此探究減輕MIRI的措施，治療其并發(fā)癥至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)[3]，右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）具有改善心肌損傷、減少心肌細胞凋亡的作用。研究發(fā)現(xiàn)DEX通過調(diào)節(jié)MIRI的相關(guān)信號通路來發(fā)揮心肌保護作用，因此本文進行全面綜述來總結(jié)DEX調(diào)節(jié)MIRI的作用機制及相關(guān)信號通路，為以后的研究提供思路。

1 IR的機制

1.1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致細胞內(nèi)產(chǎn)生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），而ROS是 導(dǎo) 致MIRI的重要因素，其產(chǎn)生增加和清除能力降低時將會導(dǎo)致氧化應(yīng)激和心肌細胞凋亡的發(fā)生[4]。因此，ROS是MIRI的一種至關(guān)重要的預(yù)防治療，它能夠減少再灌注過程中氧化應(yīng)激引起的細胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)，DEX能降低患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，使心肌損傷的嚴重程度下降，進而提高老年患者PCI的臨床效果[5]。

1.2 細胞內(nèi)的鈣超載

鈣超載引起的線粒體功能障礙是介導(dǎo)缺血再灌注損傷后心肌細胞死亡的重要因素，是心血管疾病研究的熱點。心肌細胞的正常舒張和收縮功能取決于細胞內(nèi)Ca2+水平。因此，當Ca2+超負荷時不可避免地導(dǎo)致心肌細胞損傷。Shen等[6]在實驗中首次提出鈣超載理論，并證明IR與Ca2+聚積相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，DEX可以起到和鈣通道阻滯劑相似的作用，能緩解大鼠MIRI所導(dǎo)致的鈣超載，減少心肌梗死面積和降低凋亡細胞的數(shù)量[7]。

1.3 炎癥反應(yīng)

過度的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致心肌梗死的一個顯著特征。在心肌梗死模型中，腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）等促炎細胞因子的誘導(dǎo)和釋放，白細胞介素-1（interleukin，IL-1）和白細胞介素-6（interleukin，IL-6）被穩(wěn)定地描述，這些炎癥因子啟動級聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)炎性細胞浸潤。因此，在心肌梗死的治療中，抑制炎癥反應(yīng)勢在必行。NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）在炎癥機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[8]。當心肌受到刺激時，NLRP3被激活，DEX可能通過抑制NLRP3的活性，減少中性粒細胞的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)[9]。

2 DEX減輕MIRI的干預(yù)方法

2.1 DEX預(yù)處理

缺血預(yù)處理（ischemic preconditioning，IPC），即通過對心臟進行反復(fù)多次短暫的缺血刺激，來提高心肌本身對隨后較長時間的MIRI的耐受力。然而，IPC操作存在嚴重創(chuàng)傷和高風(fēng)險[10]，考慮臨床可行性和實用性，藥物預(yù)處理（pharmacological preconditioning，PPC）也相繼應(yīng)用。臨床與基礎(chǔ)實驗研究均證實給予麻醉藥物預(yù)處理可產(chǎn)生與IPC相類似的保護作用，從而減輕MIRI。據(jù)報道，DEX預(yù)處理可以部分降低高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1），Toll樣受體-4（toll-like receptors 4，TLR4）的表達，抑制炎癥反應(yīng)，減輕心肌損傷[11]。然而，麻醉藥物的預(yù)處理需要在心肌缺血前進行干預(yù)，其可控性較差。

2.2 DEX后處理

如上述急性心肌梗死的不可預(yù)知性，所以藥物后處理（pharmacological postconditioning，PPC）受眾多研究者的關(guān)注。PPC即缺血后應(yīng)用藥物減輕再灌注所造成的器官損傷。藥物后處理具有可控性強、時機容易把握等優(yōu)點[12]。在再灌注開始時，給DEX治療后可減少心肌細胞凋亡的數(shù)量，并防止心臟缺血再灌注損傷[13]，其機制可能與抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）的開放和抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)相關(guān)[14]。然而，值得注意的是，DEX預(yù)處理聯(lián)合后處理較單純的預(yù)處理或者后處理能更有效地抑制炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，具有更好的心肌保護功能[15]。

3 DEX通過各相關(guān)通路保護心肌的機制

3.1 Nrf2/HO-1信號通路

目前，多項研究表明信號通路參與心肌缺血的過程。其中，核因子E2相關(guān)因子/血紅素加氧酶-1（NF-E2-Related Factor 2/Heme Oxygenase-1，Nrf2/HO-1）是一種出現(xiàn)在人體所有細胞中的蛋白質(zhì)，它被活化后轉(zhuǎn)移到細胞核，并通過抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）與DNA結(jié)合。Nrf2是調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的關(guān)鍵轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，它通過調(diào)節(jié)HO-1的表達來降低氧化應(yīng)激，從而保護心肌[16]。Wang等[17]首次發(fā)現(xiàn)Nrf2和HO-1蛋白的表達能夠減少心肌梗死面積和細胞凋亡的數(shù)量，緩解I/R誘導(dǎo)的心肌損傷。杜佳楠等[18]發(fā)現(xiàn)DEX通過激活Nrf2/HO-1途徑，減輕氧化應(yīng)激和促進細胞增殖。同時，實驗表明DEX對心肌的保護作用呈劑量相關(guān)性。

3.2 PI3K/Akt信號通路

磷脂酰肌醇-3-羥激酶/絲蘇氨酸激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxykinase/seronine kinase，PI3K/AKT）信號通路參與細胞存活、凋亡、生長、心肌收縮和分子轉(zhuǎn)錄等多個過程，在MIRI的形成和病理發(fā)展中發(fā)揮重要作用[19]。Qin等[20]在實驗中發(fā)現(xiàn)，DEX的心肌保護作用在聯(lián)合應(yīng)用PI3K/Akt途徑抑制劑后作用被抵消，這表明DEX對心肌的保護作用可能與PI3K/Akt信號通路有關(guān)。最新的研究證明[21]，DEX對心肌I/R的保護作用主要是通過PI3K-Akt-mTOR途徑實現(xiàn)的，它能清除氧自由基，減少心肌酶的釋放。

3.3 RhoA /ROCK1信號通路

Rho是一種小的鳥苷三磷酸結(jié)合蛋白（guanylate binding proteins，GBPs），Rho相關(guān)蛋白激酶（Rho-kinase，ROCK）是其主要下游因子，主要由兩個亞型構(gòu)成，即ROCK1和ROCK2[22-23]。血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）、去甲腎上腺素以及生長因子能夠激活RhoA，激活后的RhoA通過磷酸化ROCK參與細胞生理功能的調(diào)節(jié)[24-25]。RhoA/ROCK信號通路與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)高度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[26]，應(yīng)用RhoA/ROCK通路抑制劑之后，炎癥反應(yīng)明顯減輕，心肌損傷也得到明顯的改善。此外，DEX能夠抑制RhoA/ROCK信號通路，減輕炎癥反應(yīng)，提高小鼠心肌梗死后的心功能[27]。

3.4 蛋白酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子

（janus kinase/signaltransducer and activator of

transcription，JAK/STAT）信號通路

JAK/STAT途徑將細胞外的信號傳導(dǎo)到細胞核中，激活靶基因，是近年來發(fā)現(xiàn)的一組細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要成員。研究發(fā)現(xiàn)，IR通過非常復(fù)雜的機制和多種調(diào)節(jié)途徑誘導(dǎo)心肌損傷，如氧化應(yīng)激、線粒體損傷和JAK/STAT途徑。當JAK/STAT信號通路被激活后，JAK2首先被激活，使STAT1和STAT3磷酸化,而被磷酸化的STAT1或STAT3的相對水平可能決定了MIRI后心肌細胞死亡與存活之間的平衡。當抑制JAK/STAT通路活化可降低ATP的產(chǎn)生，增加ROS水平，并增加IR中的細胞死亡[28]。然而，當DEX預(yù)處理與JAK2/STAT3信號通路激動劑聯(lián)合應(yīng)用后，JAK2/STAT3信號通路被激活，抗凋亡蛋白Bcl-2的表達被提高，從而減輕大鼠MIRI[29]。

3.5 環(huán)腺苷酸結(jié)合蛋白（exchange protein directly activated by cAmp，Epac），1-Rap1信號通路

Epac作為Ras家族小分子G蛋白Rap的特異性鳥嘌呤核苷酸交換因子，它通過激活Rap，從而使Rap發(fā)揮重要信號分子作用。Epac1-Rap1是一個新的cAMP信號通路中的關(guān)鍵途徑，在功能和病理生理學(xué)上作為各種疾病的潛在治療靶點進行了研究，如調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的屏障功能和調(diào)節(jié)細胞增殖凋亡等功能。研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血再灌注通過誘導(dǎo)cAMP的產(chǎn)生，Epac1激活后，使其下游的Rap1活化，從而導(dǎo)致線粒體Ca2+超負荷、ROS產(chǎn)生過多，最終造成心肌細胞凋亡[30]。Yang等[31]研究發(fā)現(xiàn)，Epac1的激活與線粒體功能障礙有關(guān)，促進線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡，使MIRI加重。然而，DEX對Epac1-Rap1信號通路的影響還尚未有報道，需要在以后的研究中去探討。

4 總結(jié)

目前，大量的基礎(chǔ)實驗證明DEX通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路減輕MIRI，但其具體機制仍尚未闡明。大量研究更多地局限于動物實驗及臨床免疫和酶學(xué)檢測，臨床試驗中尚缺乏人體組織病理、基因表達的直接證據(jù)。因此，今后的研究應(yīng)更多基于基因研究和信號通路的直接表達和標記，為臨床治療提供依據(jù)。