許 朋 董傳江

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院泌尿外科，湖北宜昌 443003

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）包括腎盂癌和輸尿管癌，是一種惡性程度較高的腫瘤，占所有尿路上皮癌的5%～10%[1]。UTUC發(fā)病隱匿，大部分患者無任何臨床癥狀，而單純依靠檢查發(fā)現(xiàn)，局部癥狀最常見的為血尿[2]。60%的患者在初次就診時(shí)已經(jīng)進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性UTUC，約7%的患者合并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，pT2/pT3期的UTUC患者5年特異性生存率＜50%，pT4期＜10%[3]。由于術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可以制訂更合適的治療方案，因此歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)（European Association of Urology，EAU）將UTUC分為低危與高危，對(duì)于高危UTUC患者強(qiáng)烈推薦行根治性腎輸尿管切除（radical nephroureterectomy，RNU），對(duì)于低?；颊呖蛇x擇保留腎臟的手術(shù)治療，但單純的手術(shù)治療術(shù)后復(fù)發(fā)率高[4]，圍手術(shù)期輔助化療能否改善患者總體生存率（overall survival，OS）尚存在爭(zhēng)議，本文就UTUC圍手術(shù)期輔助化療做一綜述。

1 UTUC術(shù)后全身系統(tǒng)化療

目前UTUC術(shù)后進(jìn)行全身系統(tǒng)化療（adjuvant chemotherapy，AC）的療效并無確切的結(jié)論。一項(xiàng)基于人群的回顧性研究表明pT3/pT4期和pN+患者行RUN后進(jìn)行AC的總體生存率降低[5]，而另一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究表明AC組與觀察組之間的總體生存率無明顯差異（HR=1.14，P=0.268)[6]，這兩項(xiàng)研究得出了相互矛盾的結(jié)論。但2020年歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)指南表示對(duì)于高危UTUC患者術(shù)后強(qiáng)烈推薦進(jìn)行以鉑類為基礎(chǔ)的系統(tǒng)化療，非鉑類的輔助化療則無明顯獲益，一線化療方案為GC方案(吉西他濱+順鉑）或MVAC方案（甲氨蝶呤+長(zhǎng)春新堿+多柔比星+順鉑）[4]，前者耐受性更好。但順鉑腎毒性高[7]，UTUC患者行RNU后腎功能往往下降，一般要求腎小球?yàn)V過率達(dá)60 ml/min以上才推薦使用，研究證實(shí)，有20%～30%的患者難以耐受以鉑類為基礎(chǔ)的化療[8]。既往國(guó)內(nèi)外學(xué)者也對(duì)晚期UTUC患者的化療手段進(jìn)行一系列嘗試，更多的研究則表明AC能夠給UTUC患者帶來生存獲益[9-10]。但諸多試驗(yàn)均缺乏前瞻性研究的支持，POUT[11]研究是一項(xiàng)在英國(guó)進(jìn)行的Ⅲ期、開放標(biāo)簽、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該研究共招募了261例行RNU的UTUC患者（化療組132例，對(duì)照組129例），結(jié)果顯示化療組與對(duì)照組的3年無疾病生存率（disease free survival，DFS）分別為71%和46%，化療組明顯提高DFS（HR=0.45，95%CI：0.30～0.68，P=0.0001)，進(jìn)一步證明以鉑類為基礎(chǔ)的化療能夠給UTUC患者帶來生存獲益，并補(bǔ)充了UTUC術(shù)后輔助化療前瞻性研究數(shù)據(jù)，未來還需要大量前瞻性數(shù)據(jù)去證實(shí)既往回顧性研究的結(jié)論。

2 膀胱灌注化療

UTUC患者在行RNU術(shù)后有20%～69%的患者出現(xiàn)膀胱癌復(fù)發(fā)（bladder tumor recurrence，BTR）[12]，腫瘤細(xì)胞種植以及區(qū)域癌變兩種假說可以解釋UTUC患者術(shù)后易出現(xiàn)BTR。細(xì)胞種植假說認(rèn)為繼發(fā)的膀胱腫瘤與原發(fā)的UTUC來源于單個(gè)祖細(xì)胞，UTUC生長(zhǎng)或手術(shù)過程中腫瘤細(xì)胞脫落種植在膀胱腔內(nèi)導(dǎo)致BTR。而區(qū)域癌變假說則認(rèn)為UTUC的發(fā)生是多中心、區(qū)域化的，繼發(fā)的膀胱腫瘤與原發(fā)的UTUC來源于不同祖細(xì)胞。目前各項(xiàng)研究更加傾向于前種假說，Audenet等[13]研究了上尿路上皮癌與膀胱尿路上皮癌的基因組差異，他們發(fā)現(xiàn)若患者存在兩種腫瘤個(gè)人史，無論是上尿路上皮癌還是膀胱尿路上皮癌，原發(fā)性腫瘤與繼發(fā)性腫瘤的基因是克隆相關(guān)的。Van等[14]一項(xiàng)系統(tǒng)分析中共納入了8項(xiàng)研究，49例患者的118例腫瘤（55例UTUC，63例BTR），其中UTUC患者與其對(duì)應(yīng)的BTR的基因具有克隆性的比率是94%，此項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明大多數(shù)UTUC患者與其對(duì)應(yīng)的BTR基因極大可能具有克隆相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)了腫瘤的種植機(jī)制。

2.1 灌注時(shí)間的選擇

由于手術(shù)操作后腫瘤細(xì)胞的植入或殘留，術(shù)后即刻膀胱灌注預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的療效似乎最佳，但術(shù)后灌注時(shí)機(jī)的選擇尚未有明確規(guī)定，EAU推薦RNU術(shù)后行單次膀胱灌注化療，但并未指出何時(shí)進(jìn)行灌注化療。近期Nadler等[15]一項(xiàng)回顧性研究表示術(shù)中切除及縫合膀胱袖帶后膀胱內(nèi)灌注絲裂霉素C（mitomycin C，MMC）是安全可行的，這種方法可降低BTR。為探討膀胱灌注時(shí)機(jī)對(duì)RNU術(shù)后BTR的影響，Noenning[16]嘗試在膀胱袖帶切除前灌注MMC與術(shù)后24～27 h灌注MMC進(jìn)行比較，術(shù)后隨訪1年膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率分別為16%和33%（P=0.09）。術(shù)中接受MMC灌注治療的患者術(shù)后第1年的BTR率顯著降低（HR=0.113，95%CI：0.28～0.63，P ＜ 0.01）。而黃雪強(qiáng)等[17]的一項(xiàng)研究共納入了77例輸尿管尿路上皮癌患者，研究結(jié)果為術(shù)后24 h內(nèi)灌注組與術(shù)后2周灌注組的復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（18.2%與21.8%，P ＞ 0.05）。Wu等[18]的一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)中指出RNU術(shù)后膀胱灌注可以預(yù)防BTR的發(fā)生，并指出術(shù)后即刻膀胱灌注（24 h內(nèi)）較術(shù)后48 h或2周膀胱灌注更好的預(yù)防BTR。RNU術(shù)后膀胱腫瘤復(fù)發(fā)與上尿路腫瘤細(xì)胞脫落種植有密切關(guān)系，如果在RUN術(shù)后立即進(jìn)行灌注化療，則腫瘤細(xì)胞的播種和植入將受到抑制，基于此概念，在不考慮盆腔滲漏風(fēng)險(xiǎn)的情況下，更早進(jìn)行膀胱內(nèi)灌注化療可能有益于進(jìn)一步降低BTR。

2.2 灌注次數(shù)選擇

O’Brien等[19]發(fā)現(xiàn)，在一項(xiàng)284例患者的前瞻性隨機(jī)非盲試驗(yàn)中，術(shù)后單次膀胱灌注MMC降低了RNU后第一年內(nèi)BTR的風(fēng)險(xiǎn)，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低11%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低40%。近年來，大量的研究均肯定了RNU術(shù)后單次膀胱灌注的重要性，來自Cochrance Database的最高級(jí)別證據(jù)支持在RNU術(shù)后進(jìn)行單劑量膀胱灌注化療[20]，一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示膀胱內(nèi)單次灌注吡柔比星減少了RUN術(shù)后的BTR，但仍需要進(jìn)行Ⅲ期大規(guī)模、多中心研究來證實(shí)這些研究結(jié)果[21]。針對(duì)多次灌注的證據(jù)還不多，目前需要大量臨床研究來驗(yàn)證多次灌注的療效。Harraz等[22]前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中共分析38例單次灌注（single instillation group，SIC）和36例多次灌注（multiple instillation group，MIC）患者，結(jié)果表明MIC組較SIC組BTR發(fā)生率高（25% vs.13%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.08)。而在Huang等[23]的多中心研究中結(jié)果顯示，與未灌注組比較，灌注組BTR發(fā)生率顯著減低，尤其是MIC組（13.1% vs. 25.4% vs. 41.5%，P=0.001），并且該項(xiàng)研究提出灌注方案被確定為無復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。雖然單次灌注化療及多次灌注化療都能有效預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)，目前臨床治療上采取何種灌注方案并無統(tǒng)一規(guī)定，尚需要高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)研究單次與多次的療效。

3 新輔助化療

由于UTUC發(fā)病率低，目前UTUC的術(shù)前新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）方案開展仍受限，其主要沿用膀胱癌的經(jīng)驗(yàn)。Martini等[24]的一項(xiàng)回顧性研究中表明術(shù)前評(píng)估為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的患者進(jìn)行NAC可實(shí)現(xiàn)病理完全緩解并提高患者OS，在此研究的基礎(chǔ)上他們又進(jìn)行了另一回顧性研究[25]，此項(xiàng)研究顯示高級(jí)別UTUC患者接受NAC同樣可提高患者OS，并且說明病理降期是NAC未來發(fā)展的方向。但基于目前研究發(fā)現(xiàn)，UTUC患者行RNU后腎功能降低的現(xiàn)象影響了以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)后化療的實(shí)施，因此NAC越來越被重視。Hamaya等[26]的一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示NAC組較對(duì)照組（僅行RNU）明顯改善了腫瘤結(jié)局，該項(xiàng)研究結(jié)果與最近的一項(xiàng)薈萃分析一致，Leow等[27]的薈萃分析表明與僅行RNU相比，術(shù)前行NAC的患者具有良好的病理降期和病理緩解率(病理完全緩解率為11%，病理部分緩解率為43%)，以及提高OS（HR=0.44，95%CI：0.32～0.59，P＜ 0.001）和CSS的特點(diǎn)（HR=0.38，95%CI：0.24～0.61，P＜ 0.001）。

NAC給腎功能限制患者帶來新的希望，術(shù)前NAC能夠提高高危UTUC患者的生存率，病理降期為一些晚期UTUC患者提供了手術(shù)機(jī)會(huì)，但由于目前術(shù)前腫瘤分級(jí)較為困難，對(duì)于分級(jí)較低的UTUC患者行NAC存在過度治療的現(xiàn)象，對(duì)于分期較晚的UTUC患者可能因NAC延誤了手術(shù)最佳時(shí)機(jī)，如何準(zhǔn)確評(píng)估UTUC患者從NAC中獲益是目前要解決的問題。

4 小結(jié)

總之，UTUC是一種惡性程度較高的腫瘤，手術(shù)治療仍是其主要治療方案，以鉑類為基礎(chǔ)的化療對(duì)于晚期UTUC患者值得推薦。對(duì)于術(shù)后腎功能不全患者，系統(tǒng)化療帶來的嚴(yán)重腎毒性不可忽視，NAC是可考慮的治療方案。UTUC術(shù)后進(jìn)行單次膀胱灌注化療的療效基本得到證實(shí)，采用何種灌注方案預(yù)防BTR療效更加值得進(jìn)一步研究，因此泌尿外科臨床醫(yī)師在進(jìn)行臨床診療的過程中， 應(yīng)針對(duì)患者病情進(jìn)行綜合分析， 制訂個(gè)體化診療方案，以獲得更大臨床效益。