謝建寰 李冬春 劉春鳳 肖小斌（江西省贛州市中醫(yī)院，贛州 341000）

非酒精性脂肪肝是常見的消化系統(tǒng)疾病，以乏力、脅痛、食欲降低為主要表現(xiàn)，以肝脂肪變性及脂肪積蓄為主要特征，發(fā)生于無明顯飲酒史患者，隨著高脂肪、高熱量飲食長(zhǎng)期攝入，加之長(zhǎng)期缺乏運(yùn)動(dòng)，發(fā)生率逐年升高并呈年輕化趨勢(shì)［1］。非酒精性脂肪肝患病率為17%~33%，包括單純性脂肪肝及脂肪性肝炎，其中脂肪性肝炎發(fā)病率為5.7%~17.0%，病程超過10年的脂肪性肝炎患者約20%會(huì)發(fā)展為肝硬化，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡［2］。TGF-β1具有多種功能，參與血管生成、傷口愈合、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化與生長(zhǎng)等過程，能夠影響肝細(xì)胞纖維化形成和損傷修復(fù)過程［3］。研究表明，脂肪肝患者體內(nèi)血清TGF-β1水平明顯升高，并與脂肪肝嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［4］。治療方面，西醫(yī)以護(hù)肝降酶、調(diào)脂為主，且以飲食干預(yù)為基礎(chǔ)，在促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)方面發(fā)揮重要作用，但整體療效并不理想，治愈率并不高［5］。中醫(yī)認(rèn)為飲食不節(jié)可損傷脾胃，脾虛則濕濁不化，脾胃運(yùn)化失調(diào)，最終形成脾虛濕困證［6］。健脾消脂方具有益氣健脾、祛濕化痰功效，本課題組以此治療脾虛濕盛型非酒精性脂肪肝取得了較好療效，本研究旨在探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對(duì)象 選取2017年2月至2020年8月因脾虛濕盛型非酒精性脂肪肝于江西省贛州市中醫(yī)院就診的患者126例，隨機(jī)分組。對(duì)照組63例，男49例，女14例，年齡31~68歲，平均（42.17±5.62）歲，體質(zhì)量64~97 kg，平均（70.62±5.09）kg，病程6個(gè)月~12年，平均（3.87±0.60）年；觀察組63例，男50例，女13例，年齡29~67歲，平均（43.27±5.81）歲，體質(zhì)量61~96 kg，平均（69.48±5.27）kg，病程5個(gè)月~14年，平均（4.17±0.49）年。兩組一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)江西省贛州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（20170103）。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①患者乏力，食欲降低，脅痛；②輔助檢查提示血脂水平升高，肝功能指標(biāo)GGT、AST、ALT水平升高；③腹部超聲提示肝內(nèi)紋理細(xì)，肝體增大，符合脂肪肝［7］。脾虛濕盛型診斷：患者主要癥狀乏力、食欲降低，次要癥狀脅痛、大便溏，舌紅苔黃厚膩，脈弦滑［8］。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者入院時(shí)均診斷為非酒精性脂肪肝，要求治療并住院者；②患者納入研究前均簽署知情同意書；③均為初次接受治療者；④中醫(yī)證型為脾虛濕盛型；⑤存在肝功能及血脂水平升高者。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①受試藥物過敏者；②合并病毒性肝炎、免疫性肝炎、酒精性肝炎等肝臟疾病者；③已發(fā)展為肝硬化者；④腎功能異常者；⑤治療依從性較差者；⑥4周內(nèi)接受過其他治療者。

1.1.5 試劑與儀器 多烯磷脂酰膽堿膠囊（賽諾菲藥業(yè)，228 mg/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20059010，批號(hào)：20170102、20180905、20191104）；雙環(huán)醇（北京協(xié)和制藥，25 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040467）；TGF-β1、ELISA試劑盒（上海羽朵生物公司，批號(hào)：20170201、20190102、20191203）；SOD ELISA試劑盒（上海研卉生物公司，批號(hào)：20170103、20180803、20191105）；LX20型全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼公司）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組均采用西醫(yī)常規(guī)治療，低脂飲食，給予護(hù)肝降酶治療：多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，3次/d，口服，雙環(huán)醇25 mg，3次/d，口服。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾消脂方口服治療：柴胡10 g、黨參15 g、葛根15 g、淮山藥15 g、炒白術(shù)15 g、法半夏10 g、丹參10 g、陳皮10 g、五味子10 g、荷葉6 g、炒山楂6 g、紅曲6 g、炙甘草3 g等，乏力明顯者去黨參，改為人參10 g；濕重者加佩蘭15 g、藿香15 g；食欲降低者加砂仁6 g，由江西省贛州市中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，標(biāo)準(zhǔn)煎煮法煎煮為300 ml，1劑/d，150 ml/次，分2次服用，兩組均治療8周。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①ELISA測(cè)定兩組治療前后血清TGF-β1、SOD改善情況；②全自動(dòng)生化分析儀比較兩組治療前后血清LDL、TG、TC改善情況；③全自動(dòng)生化分析儀比較兩組治療前后血清GGT、AST、ALT改善情況；④比較兩組治療前后中醫(yī)總癥狀積分改善情況［8］。乏力：偶有乏力，可自行緩解（2分）；反復(fù)乏力，休息后可暫時(shí)緩解（4分）；乏力嚴(yán)重且持續(xù)存在（6分）。食欲降低：進(jìn)食量減少不足1/3（2分）；進(jìn)食量減少1/3~2/3（4分）；進(jìn)食量減少超過2/3（6分）。脅痛：脅痛程度輕，偶有發(fā)作，可自行緩解（1分）；脅痛反復(fù)（2分）；脅痛持續(xù)存在（3分）。大便溏：大便溏薄，但每周出現(xiàn)次數(shù)不足3次，每日大便次數(shù)正常（1分）；大便溏薄，每周出現(xiàn)3~5次（2分）；大便溏薄，每周出現(xiàn)超過7次（3分）。

1.2.3 臨床療效 治愈：乏力、食欲降低等癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常，腹部超聲無異常；顯效：治療后癥狀顯著改善，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，腹部超聲仍提示脂肪肝，但肝臟體積較治療前減??；有效：治療后臨床癥狀稍改善，肝功能指標(biāo)改善，但仍存在異常，腹部超聲仍可見脂肪肝；無效：治療后癥狀體征、肝功能未改善［8］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布?？傆行时容^采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清TGF-β1、SOD水平比較 兩組治療前血清TGF-β1、SOD水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，治療后兩組血清TGF-β1水平降低，SOD水平升高（P<0.05）。與對(duì)照組相比，觀察組血清TGF-β1水平更低，SOD水平更高（P<0.05，表1）。

表1 兩組患者血清TGF-β1、SOD水平比較（±s，n=63，μg/L）Tab.1 Comparison of serum TGF-β1，SOD levels between two groups（±s，n=63，μg/L）

表1 兩組患者血清TGF-β1、SOD水平比較（±s，n=63，μg/L）Tab.1 Comparison of serum TGF-β1，SOD levels between two groups（±s，n=63，μg/L）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05；compared with con‐trol group，2）P<0.05.

Groups Control Observation TGF-β1 Before treatment 31.15±5.89 32.47±5.67 After treatment 25.08±3.141）18.27±2.071）2）SOD Before treatment 20.25±3.08 20.83±3.19 After treatment 28.27±4.031）37.26±4.171）2）

2.2 兩組肝功能比較 兩組治療前GGT、ALT、AST差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，治療后兩組GGT、ALT、AST水平降低，治療后觀察組GGT、ALT、AST水平低于對(duì)照組（P<0.05，表2）。

表2 兩組肝功能比較（±s，n=63，U/L）Tab.2 Comparison of liver function between two groups（±s，n=63，U/L）

表2 兩組肝功能比較（±s，n=63，U/L）Tab.2 Comparison of liver function between two groups（±s，n=63，U/L）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05；compared with control group，2）P<0.05.

Groups Control Observation GGT Before treatment 135.24±13.16 136.74±14.41 After treatment 83.15±9.191）46.27±6.821）2）ALT Before treatment 190.02±25.73 192.61±26.03 After treatment 63.18±6.841）41.07±5.821）2）AST Before treatment 143.65±8.92 144.80±8.41 After treatment 49.85±6.271）34.27±4.041）2）

2.3 兩組患者血脂水平比較 兩組治療前血清TC、TG、LDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前相比，治療后兩組血清TC、TG、LDL-C水平降低（P<0.05），治療后觀察組TC、TG、LDL-C水平低于對(duì)照組（P<0.05，表3）。

表3 兩組患者血脂比較（±s，n=63，mmol/L）Tab.3 Comparison of blood lipid between two groups（±s，n=63，mmol/L）

表3 兩組患者血脂比較（±s，n=63，mmol/L）Tab.3 Comparison of blood lipid between two groups（±s，n=63，mmol/L）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05；compared with control group，2）P<0.05.

Groups Control Observation TC Before treatment 6.27±1.08 6.49±1.19 After treatment 4.18±0.831）2.29±0.471）2）TG Before treatment 3.05±0.72 3.13±0.64 After treatment 2.01±0.531）1.84±0.271）2）LDL-C Before treatment 4.25±0.70 4.51±0.65 After treatment 3.27±0.531）2.81±0.601）2）

2.4 兩組中醫(yī)癥狀積分比較 兩組治療前中醫(yī)癥狀積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組主要癥狀、次要癥狀積分降低，觀察組中醫(yī)癥狀積分低于對(duì)照組（P<0.05，表4）。

表4 兩組中醫(yī)癥狀積分比較（±s，n=63，points）Tab.4 Comparison of TCM symptom points between two groups（±s，n=63，points）

表4 兩組中醫(yī)癥狀積分比較（±s，n=63，points）Tab.4 Comparison of TCM symptom points between two groups（±s，n=63，points）

Note：Compared with before treatment，1）P<0.05；compared with con‐trol group，2）P<0.05.

Groups Control Observation Main symptoms Before treatment 9.26±1.37 9.42±1.60 After treatment 3.57±0.641）1.89±0.311）2）Secondary symptoms Before treatment 5.10±1.34 5.18±1.41 After treatment 2.83±0.691）1.35±0.291）2）

2.5 兩組臨床療效比較 觀察組無效者3例，總有效率為95.24%。對(duì)照組無效者14例，總有效率為77.78%（χ2=7.283，P<0.05，表5）。

表5 兩組臨床療效比較［例（%），n=63］Tab.5 Comparison of clinical efficacy between two groups［n（%），n=63］

3 討論

非酒精性脂肪肝已成為全球性醫(yī)學(xué)問題，如何有效防治該病已成為多學(xué)科研究重點(diǎn)。此類患者不存在長(zhǎng)期飲酒史，暴飲暴食、遺傳等均是導(dǎo)致發(fā)病的重要因素［9］。雙環(huán)醇為聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物，對(duì)多種因素引起的肝細(xì)胞損傷均有較好治療作用，且對(duì)ALT作用更為明顯。多烯磷脂酰膽堿為細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，可穩(wěn)定細(xì)胞膜，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，對(duì)病毒性肝炎、藥物性肝炎引起的肝功能異常均有較好療效，但對(duì)非酒精性脂肪肝患者而言遠(yuǎn)期療效仍不理想［10］。

TGFG-β1屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，在肝臟組織中的功能最重要、含量最高。肝纖維化過程中，TGFG-β1能夠誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)肝星狀細(xì)胞功能，誘發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)沉積從而參與肝硬化病程進(jìn)展，在非酒精性脂肪肝患者疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［11］。氧化應(yīng)激失衡是多種肝臟疾病發(fā)生的重要機(jī)制，抗氧化治療已成為臨床常用保肝藥物制劑［12］。非酒精性脂肪肝患者由于肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)長(zhǎng)期存在，局部微循環(huán)障礙，組織缺血缺氧，導(dǎo)致自由基大量堆積，進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激失衡［13］。SOD是目前公認(rèn)的關(guān)鍵抗氧化因子，水平降低時(shí)抗氧化能力降低，導(dǎo)致自由基堆積，可加重炎癥反應(yīng)并引起肝細(xì)胞損傷，從而形成惡性循環(huán)［14］。GGT在肝細(xì)胞內(nèi)合成，血清中的GGT主要來自肝臟。肝實(shí)質(zhì)受到擠壓時(shí)可導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥，使肝細(xì)胞GGT合成增加，從而導(dǎo)致血清中GGT水平升高［15］。GGT是脂肪肝較敏感的生化指標(biāo)，能幫助臨床動(dòng)態(tài)觀察肝脂肪患者發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后［16］。本研究顯示，治療后觀察組血清SOD水平高于對(duì)照組。

肝纖維化是脂肪肝發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)之路，對(duì)非酒精性脂肪肝患者預(yù)防纖維化非常必要。透明質(zhì)酸等常規(guī)指標(biāo)對(duì)肝纖維化診斷及嚴(yán)重程度評(píng)估敏感性較低，研究已證實(shí)TGF-β1在纖維化形成中發(fā)揮重要作用［17］。目前認(rèn)為TGF-β1參與纖維化形成多個(gè)環(huán)節(jié)，而影響TGF-β1/Smad3/AP通路被視為其致纖維化的關(guān)鍵機(jī)制［4］。TGF-β1可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡，降解基質(zhì)成分，導(dǎo)致肝組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，最終形成肝硬化［18］。本研究顯示，治療后觀察組血清TGF-β1水平低于對(duì)照組。GGT、ALT、AST均是臨床常用的肝功能指標(biāo)，在評(píng)估肝功能中發(fā)揮重要作用，其中ALT主要存在于肝細(xì)胞，AST則主要存在于心肌細(xì)胞，在肝細(xì)胞內(nèi)也有一定占比［16］。GGT水平升高對(duì)酒精性肝病、脂肪肝、膽管疾病具有重要診斷意義，數(shù)值越高提示肝細(xì)胞損傷越嚴(yán)重。本研究顯示，治療后觀察組血清LDL、TG、TC水平低于對(duì)照組，且GGT、AST、ALT水平更低。

非酒精性脂肪肝隸屬于“肝著”范疇，中醫(yī)認(rèn)為多由飲食不節(jié)所致，患者長(zhǎng)期暴飲暴食、嗜食肥甘厚味，導(dǎo)致濕熱內(nèi)生。暴飲暴食可損傷脾胃，而脾為后天之本，脾胃虛弱則濕濁內(nèi)生，脾虛日久又可影響氣血生成，從而加重脾虛；濕性黏膩，脾喜燥惡濕，濕邪不去又可影響脾胃運(yùn)化功能，從而形成惡性循環(huán)。對(duì)脾虛濕盛型非酒精性脂肪肝患者治療而言應(yīng)健脾益氣、化濕雙管齊下，同時(shí)考慮到脾胃相表里，促進(jìn)胃消化功能有助于脾運(yùn)恢復(fù)。健脾消脂方中黨參益氣健脾、養(yǎng)血，且固護(hù)中州，為全方君藥；炒白術(shù)燥濕健脾、固表，與黨參合用則健脾之力增，且可通過燥濕以促脾運(yùn)；淮山藥補(bǔ)益脾腎、止瀉，腎為先天之本，腎氣充足則五臟均得以濡養(yǎng)；脾屬土，肝屬木，脾虛則肝可克犯脾土，加重脾虛，故以柴胡疏肝解郁，促進(jìn)肝氣調(diào)達(dá)，上述藥物合為臣藥；葛根健脾生津，升陽(yáng)，促進(jìn)小腸分清泄?jié)峁δ芑謴?fù)；法半夏性溫，具有燥濕化痰、散結(jié)功效，對(duì)各類痰濕均有較好療效；陳皮理氣健脾、燥濕化痰，與法半夏合用體現(xiàn)了“二陳湯”之意；五味子益氣生津、養(yǎng)陰斂汗；荷葉則具有化濕消食功效，清除痰濁，與紅曲均為脂肪肝的常用治療藥物；炒山楂消食健脾、化瘀，味酸，可促進(jìn)食欲；脾虛則氣血運(yùn)行不暢，濕氣不去亦可影響氣機(jī)，加之熱邪可耗傷津液，導(dǎo)致血液黏稠，最終形成瘀血，丹參具有涼血散瘀、消腫功效，上述藥物合為佐藥；炙甘草益氣健脾、調(diào)和諸藥，為使藥。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，紅曲可促進(jìn)脂肪代謝，降低血脂水平，五味子提取物可促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，炒白術(shù)提取物可提高免疫力，葛根則可改善微循環(huán)，丹參中富含的丹參酮?jiǎng)t具有較強(qiáng)的抗氧化、抗炎作用［19-21］。

觀察組聯(lián)合健脾消脂方結(jié)果顯示，治療后觀察組中醫(yī)總癥狀積分、臨床癥狀得到有效改善；臨床療效方面，觀察組總有效率高達(dá)95.24%，高于對(duì)照組的77.78%。健脾消脂方作用機(jī)制主要包括：①健脾消脂方有助于降低IL-6等促炎因子水平，促進(jìn)肝細(xì)胞炎癥好轉(zhuǎn)，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)；②健脾消脂方可提高機(jī)體抗氧化能力，且具有抗纖維化作用，進(jìn)而促進(jìn)病情康復(fù)［22-25］。綜上，聯(lián)合健脾消脂方對(duì)脾虛濕盛型非酒精性脂肪肝患者具有重要意義，本研究為臨床治療方案的選擇提供了依據(jù)。