瞿朵朵 陸婧 李平 畢艷 朱大龍

患者，男，37歲，因“口干、多飲、多尿伴消瘦1月余”于2021年5月21日就診于南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院?；颊?月余前無明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲、多尿伴消瘦，體重下降5 kg，3天前于我科門診就診，查糖化血紅蛋白9.8%(4.2%～6.0%，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，空腹血糖12.74 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)，鉀 3.43 mmol/L(3.50～5.50 mmol/L)，餐后2 h血糖14.0 mmol/L(3.9～7.8 mmol/L)，血酮體6.0 mmol/L(0～0.6 mmol/L)，空腹C肽 677 pmol/L(370～1 470 pmol/L)，餐后2 h C肽 539 pmol/L(為空腹C肽的5～6倍)。門診予補液、胰島素降糖治療，2021年5月21日為進一步診治收入我科?；颊咦园l(fā)病以來，神志清楚、精神可，無頭痛、情緒改變，飲食睡眠尚可，大便正常，小便量多。既往身體健康。個人史、婚育史無特殊。父親有糖尿病病史，母親有高血壓病史，無垂體瘤家族史。體格檢查：BMI 25.4 kg/m2。神清語利，自主體位，視力、視野正常。無皮膚粗糙、手足變大、頭顱增大、口唇肥大、牙齒脫落。心肺腹部未見明顯異常。雙側(cè)足背動脈搏動正常，雙足痛、觸、溫覺正常。初步診斷：1.糖尿病酮癥酸中毒(DKA)；2.2型糖尿病。入院后輔助檢查：血氣分析：pH 7.27(7.35～7.45)，實際碳酸氫根12.9 mmol/L(21.4～27.3 mmol/L)，標準碳酸氫根15.2 mmol/L(21.3～24.8 mmol/L)；血常規(guī)、肝腎功能、血脂檢查結(jié)果均正常；電解質(zhì)：鈉134.4 mmol/L(135.0～145.0 mmol/L)，鉀3.29 mmol/L(3.50～5.50 mmol/L)；尿常規(guī)：尿葡萄糖(+++)，尿酮體(+++)；胰島自身抗體：胰島細胞抗體弱陽性，抗谷氨酸脫羧酶抗體>2 000 U/ml(0～10 U/ml),抗酪氨酸磷酸酶抗體、抗胰島素抗體均為陰性；腎上腺皮質(zhì)軸及性腺軸均無異常；生長激素(GH)3.53 μg/L(0～3.00 μg/L)；類胰島素生長因子-1(IGF-1)579 ng/ml(109～284 ng/ml)；甲狀腺軸：促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)均正常,游離甲狀腺素(FT4)33.8 pmol/L(12.0～22.0 pmol/L)，甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺素受體抗體(TRAB)均為陰性。雙側(cè)頸動脈彩色超聲、眼底照相、肌電圖、骨密度檢查結(jié)果均正常；甲狀腺彩色超聲：甲狀腺彌漫性病變伴輕度腫大，甲狀腺多發(fā)囊實性腫塊(TI-RADS 3級)；腹部彩色超聲檢查結(jié)果未見明顯異常。入院后予補液、胰島素泵降糖、糾正電解質(zhì)紊亂等對癥支持治療，患者血糖逐漸平穩(wěn)，血酮體恢復(fù)正常，于5月28日行饅頭餐糖耐量試驗、同步胰島素+C肽釋放試驗及同步GH抑制試驗，結(jié)果示血糖明顯升高，胰島素分泌高峰延遲，GH不能被抑制，見表1。復(fù)查甲狀腺軸：TSH正常，F(xiàn)T39.27 pmol/L(3.10～6.80 pmol/L)，F(xiàn)T442.1 pmol/L，TRAB陰性。完善垂體MRI平掃+增強結(jié)果示鞍區(qū)可見團片狀信號影，邊界不清，約1.4 cm×1.0 cm×1.9 cm，強化不均(弱于周圍垂體組織)，鞍底下陷，鞍隔抬高；垂體柄左偏，視交叉受壓上抬，增強后病灶中度不均勻強化，垂體大腺瘤可能性大。見圖1。結(jié)合患者病史、體格檢查及輔助檢查結(jié)果，1型糖尿病(T1DM)診斷明確，患者GH抑制試驗結(jié)果示GH不被抑制，甲狀腺功能結(jié)果示FT3、FT4水平升高，TSH水平無下降，垂體MRI結(jié)果示垂體大腺瘤，最終診斷T1DM合并亞臨床肢端肥大癥、垂體大腺瘤、垂體性甲狀腺功能亢進癥？建議外科手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)查相關(guān)激素水平。后患者至外院行神經(jīng)外科手術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果：考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，待免疫組化進一步補充，見圖2。免疫組化結(jié)果：腫瘤細胞Ki67(3%+)，Syn(+)，CgA(+)，CD56(+)，CD99(+)，H3K27me3(+)，SSTR2(+)，結(jié)合病理結(jié)果，符合垂體腺瘤。術(shù)后20余天至我院門診就診,查GH及IGF-1均正常。胰島功能：空腹血糖、餐后2 h血糖及空腹C肽均正常，餐后2 h C肽 915 pmol/L，HbA1c正常。甲狀腺軸：TSH 0.052 mIU/L(0.270～4.200 mIU/L),FT32.93 pmol/L,FT49.91 pmol/L。腎上腺皮質(zhì)軸及性腺軸未見明顯異常。結(jié)合既往甲狀腺功能異常，術(shù)后暫未予甲狀腺激素替代治療。術(shù)后患者無口干、多飲、多尿等不適。

表1 2021年5月28日患者饅頭餐糖耐量試驗、同步胰島素+C肽釋放試驗及GH抑制試驗結(jié)果

圖1 2021年5月28日患者垂體MRI檢查結(jié)果(A、B：矢狀位；C、D：冠狀位)

圖2 患者垂體瘤術(shù)后垂體腫瘤組織病理檢查結(jié)果[蘇木素-伊紅(HE)染色，×200]

討 論

DKA是糖尿病患者最常見的急性并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)多樣，起病急、癥狀重，易被誘因所掩蓋，特別是部分患者既往無糖尿病病史，易被誤診和漏診。DKA的誘因主要有感染、胰島素減量或中斷、手術(shù)、創(chuàng)傷、妊娠、分娩等[1]。既往認為DKA多見于T1DM，而一項針對因DKA就診于我國三級醫(yī)院的多中心調(diào)查研究結(jié)果顯示，643例DKA患者中，T1DM占47.9%，2型糖尿病占45.7%，其余6.4%為非典型糖尿病[2]。此外，甲狀腺功能亢進癥[3]、肢端肥大癥[4]、類固醇糖尿病[5]等繼發(fā)性糖尿病均可導(dǎo)致DKA。DKA起病時患者胰島功能一般較差，為高糖毒性所致，故DKA糾正后需復(fù)查胰島功能，有助于分型診斷。

肢端肥大癥是由于GH持久過度分泌所引起的內(nèi)分泌代謝疾病，長期過度分泌的GH可使軟組織、骨和軟骨過度增生，造成手足粗大和肢端肥大癥特征性外貌改變，并可造成糖尿病、垂體瘤占位效應(yīng)[6]。15%～38%的肢端肥大癥患者由于GH分泌增加導(dǎo)致胰島素抵抗，從而導(dǎo)致糖尿病[7]。但肢端肥大癥合并T1DM非常罕見，且診斷較為困難。T1DM患者多出現(xiàn)GH/IGF-1軸紊亂，特別是伴有血糖控制不佳的T1DM患者可能出現(xiàn)血清GH明顯升高，但一般不出現(xiàn)肢端肥大，因為血清IGF-1正常或偏低[7]。肝細胞GH受體的表達需要門靜脈高水平的胰島素，GH分泌異常的原因可能是T1DM患者門靜脈胰島素水平很低，進而導(dǎo)致肝細胞上GH受體表達不足，從而出現(xiàn)“肝GH抵抗”狀態(tài)[7]。T1DM患者的血清GH水平還與年齡有關(guān)，隨著年齡的增長而顯著降低[8]。GH抑制試驗可能無法將這些血糖控制不佳的T1DM患者的血清GH水平抑制到正常水平，因此需要進行其他檢查才能診斷肢端肥大癥。本例患者GH抑制試驗結(jié)果示GH不能被抑制，血清IGF-1水平升高，垂體MRI提示垂體大腺瘤，均支持T1DM合并亞臨床肢端肥大癥的診斷。

既往研究結(jié)果顯示，肢端肥大癥患者糖代謝異常的風險較普通人群顯著升高，其更高的血清GH水平易造成胰島β細胞功能代償性耗竭，進而導(dǎo)致血糖升高[9]。T1DM患者殘存胰島β細胞較少，胰島功能較差，當合并肢端肥大癥時，可能會加快胰島功能衰竭，同時會出現(xiàn)胰島素抵抗，導(dǎo)致患者血糖難以控制。因此，T1DM合并肢端肥大癥患者除補充體內(nèi)缺乏的胰島素外，還需控制高GH。肢端肥大癥涉及多個學科和領(lǐng)域，易延誤診斷和治療，從而造成患者的并發(fā)癥和死亡率增加。其治療需由多學科專家依據(jù)患者情況，權(quán)衡利弊制定個體化的治療方案，治療方法主要包括手術(shù)治療、放射治療和藥物治療。本例患者為垂體大腺瘤，垂體MRI示視交叉受壓，手術(shù)切除腫瘤是首選方法，術(shù)后初始緩解率為40%～50%。手術(shù)成功后可立即降低血清GH水平，緩解腫瘤壓迫，但仍需長期的隨訪。藥物治療和放射治療為術(shù)后未能完全緩解的輔助治療。

目前國內(nèi)外關(guān)于T1DM合并肢端肥大癥的報道較少，國外僅有兩篇個案，國內(nèi)尚未見報道。綜上，T1DM合并肢端肥大癥極為罕見，且診斷較為困難，血糖難以控制，對患者危害極大，需早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。