熊婷，楊玉，吳崇軍，楊利，徐忠金，張東光，吳主強，葉瑤

（南昌大學附屬兒童醫(yī)院江西省兒童醫(yī)院1.內分泌遺傳代謝科；2.血液科；3.影像中心，南昌 330000）

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans Cell Histiocytosis，LCH）是一種罕見的克隆性疾病，其特征在于具有CD1a和CD207陽性未成熟樹突狀細胞表型的細胞增殖[1]。LCH是兒童中最常見的組織細胞疾病，最近，LCH被定義為一種由錯誤引導的骨髓分化引起的疾病[2]，并且中國LCH患兒的臨床特征具有高度異質性，高達60%的病例存在MAPK通路突變[3]。 本病可能侵及骨骼、皮膚、淋巴結或實質器官，如肝、脾、骨髓，并且本質上分為單病灶損害和多病灶損害，出現(xiàn)典型皮疹、溶骨性損害、肝脾及淋巴結腫大、外耳道流膿、肝功能損害、血細胞減少等。多病灶LCH分為兩種類型：單系統(tǒng)多病灶（SS-m）和多系統(tǒng)（MS）。按風險器官(RO)受累（高(RO+)或低(RO-)風險組）進行分層，在LCH-III試驗中，RO-MS-LCH和RO+MSLCH患兒的五年生存率分別提高到99%和84%[3]。我們前期的研究也顯示改良LCH-Ⅲ方案對LCH的治療化療結束反應率為84.21%，效果理想[4]。但是，仍有部分患兒出現(xiàn)復發(fā)，尤其部分LCH會帶來各種永久性損害，從而導致生活質量的長期損害。其中中樞性尿崩癥（CDI）是在LCH患者中觀察到的最常見的中樞神經系統(tǒng)（CNS）相關永久后果，且被認為是神經退行性中樞神經系統(tǒng)疾?。∟DCNS）的不可逆和危險因素[1]。因此如何早期判別、預防及治療合并CDI的LCH患者是提高LCH患兒治療效果及生存質量的關鍵。

1 資料和方法

1.1 病例來源 回顧2016年10月至2021年10月在江西省兒童醫(yī)院就診，并經病理檢查確診的LCH合并中樞性尿崩癥8例，其中3例在外院診斷及治療。分析患者的臨床資料，包括一般情況、癥狀和體征、影像學表現(xiàn)、病理診斷、治療方案和隨訪結果。

1.2 診斷LCH診斷主要依據(jù)于病理診斷；CDI是根據(jù)臨床特征（多飲、多尿），禁水試驗和腦部MRI表現(xiàn)綜合診斷的[1]。將在LCH診斷前發(fā)生的CDI定義為CDI之前，將在LCH診斷后發(fā)生的CDI和開始治療后的CDI定義為CDI之后。

1.3 化療方案 采用LCH III方案/SCMC-LCH-2018方案進行化療，分別在6周、12周、26周及52周化療后進行評估[5]。

1.4 療效評估 根據(jù)臟器損害情況，分為好轉、中間反應和加重。其中好轉（better）包括完全緩解（CR）和消退，即無活動病變（NAD）和活動病變，好轉（AD better）。中間反應(intermediate)包括混合型(mixed)和穩(wěn)定型(stable)，即有的病變消退，但有新的病變出現(xiàn)/不變。加重(worse)即進展(progression)，單個臟器骨受累患者，進展定義為出現(xiàn)新的骨病變或新的病變累及骨以外器官。

2 結果

2.1 一般資料8例患兒中，男性5例，女性3例；中位年齡為3歲11月、6歲7月（1歲8月~14歲3月），所有患兒都經病理診斷確診為LCH。其中ID3、ID7、ID8在外院診斷及治療，僅在本院復查；ID1、ID2、ID4、ID5全程在本院治療；ID6系第一次因發(fā)熱、皮疹診斷LCH，經治療后緩解，后停藥1年后出現(xiàn)頭部包塊，考慮復發(fā)，在外院給予化療后停藥3年，出現(xiàn)多飲、多尿，結合垂體MRI，考慮尿崩癥。其中3例中樞性尿崩癥出現(xiàn)在LCH診斷之前，3例同時診斷，2例系在診斷LCH后3年出現(xiàn)。

2.2 治療情況 在本院治療的病例中，ID1、ID2、ID4、ID5四例在治療初始階段均按多系統(tǒng)高危組方案執(zhí)行，根據(jù)尿崩出現(xiàn)的時間，給予醋酸去氨加壓素口服；其中ID1、ID2、ID4病例采取LCH III方案（VP-MTX-6-MP），ID5采用的是SCMC-LCH-2018方案（VP-Ara-C-6-MP）進行化療。期間根據(jù)當時條件和家屬醫(yī)院，ID1、ID2、和ID5完善BRAF V600E基 因 檢 測，ID2 BRAF V600E基 因 檢 測 陰性，ID1和ID5基因檢測陽性；ID5在治療6周后處于中間反應狀態(tài)，給予加用達菲拉尼口服。ID3、ID7、ID8系在外院診斷及治療，其中ID3目前在給予二線化療方案，ID7和ID8治療方案不詳；ID6給予醋酸去氨加壓素口服后較前尿崩癥狀較前好轉，后至上海兒童醫(yī)學中心就診，建議內分泌科隨診，未予化療。

2.3 評估、預后及隨訪 隨訪最長4年，3例失訪，3例已經結束化療，2例化療中，5例隨訪患兒均在口服醋酸去氨加壓素。ID1在給予LCH III方案化療后，目前已經停止化療1年余，隨訪至今，考慮好轉，處于CR，未給予靶向藥物治療，醋酸去氨加壓素在減量中；ID2已經停止化療，目前好轉，疾病處于消退狀態(tài)；該患兒在治療之初，反復出現(xiàn)電解質紊亂，目前多飲、多尿癥狀較前改善，電解質穩(wěn)定，口服醋酸去氨加壓素中；ID4目前處于維持化療階段，患兒在初始治療6周處于中間反應狀態(tài)，給予達拉非尼口服，多飲多尿癥狀改善，口服醋酸去氨加壓素中。ID5目前仍在化療中。ID6給予醋酸去氨加壓素口服后尿崩較前好轉，未予化療。ID3、ID7、ID8失訪。

3 討論

LCH是以單核-巨噬細胞系統(tǒng)中朗格漢斯細胞（Langerhans cell，LC）克隆性增殖為特征的疾病，于1865年由Smith首次發(fā)現(xiàn)并報道，1953年Lichtenstein提出將其命名為組織細胞增生癥，直到1987年國際組織細胞協(xié)會才將其更名為LCH[6]。目前診斷依據(jù)2009年國際組織細胞協(xié)會分布的LCH評估與治療的新版指南[7]，本組病例都是基于病理結果診斷。該病臨床罕見，好發(fā)于兒童，兒童發(fā)病率為2~10/10萬，男性多于女性[8]。在本組8例患兒中，男性5例，女性3例，與既往報道相符[9]。本組病例中位年齡為3歲11月、6歲7月，提示該病可發(fā)生在任何年齡階段，但該病發(fā)病高峰年齡為1~4歲[10]。

表1 8例LCH合并尿崩癥患兒一般資料

LCH致病機制尚不明確，目前主要有炎癥反應性假說和腫瘤增生性假說，因BRAF V600E基因支持該病為髓源性組織細胞腫瘤樣增生性疾病，因此更傾向于腫瘤增生性病變[11]。在本組中ID1、ID2、和ID5完 善BRAF V600E基 因 檢 測，ID2 BRAF V600E基因檢測陰性，ID1和ID5基因檢測陽性。在兒童LCH BRAF V600E基因陽性率方面，黃俊彬等[12]報道的陽性率為33.3%，曹靜等[13]報道的陽性率為59.2%，左華楚等[14]報道陽性率為11.36%，馮楚礎報道的陽性率為70.3%[15]，各家報道陽性率不同，可能受樣本保存條件及檢測方法的影響，但所選對象大部分為多系統(tǒng)受累且高危險度。

LCH臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)展過程常難以預測，輕者僅累及皮膚及骨骼，重者累及多器官（肝、脾、造血系統(tǒng)等）并造成重要臟器功能損害[16]，其中CNS受累范圍為，下丘腦-垂體軸受累伴尿崩癥、頭顱骨損害伴團塊影、腦實質團塊影以及腦橋、小腦腳、腦白質受累的神經退行性疾病[17]。國內外均有LCH相關的報道，但以尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn)，且累及骨、肺、皮膚及垂體等多個器官的病例報道較少見，該類型起初臨床表現(xiàn)單一，僅表現(xiàn)為多飲多尿，易誤診為單純性尿崩癥。在一組145例患兒中，共有11例（11/145，7.6%）存在中樞神經系統(tǒng)受累[16]，但僅2.8%患兒初診時出現(xiàn)垂體受累。本組3例中樞性尿崩癥出現(xiàn)在LCH診斷之前，3例同時診斷。3例在LCH診斷之前存在尿崩癥的患兒在給予醋酸去氨加壓素治療后控制不佳，這些提示中樞性尿崩癥可能是LCH早期唯一表現(xiàn)。

章亞威等[16]將LCH患兒中存在垂體受累者按年齡分組，≤1歲組未出現(xiàn)垂體受累病例，1~3歲組有1例患兒出現(xiàn)垂體受累，≥4歲者有3例患兒出現(xiàn)垂體受累，三組差異無統(tǒng)計學意義。本組病例年齡區(qū)間為1歲8月~14歲3月，支持垂體是否受累與發(fā)病年齡無關。Haupt等[18]將顱面骨定義為CNS風險部位，但穹窿病變除外，并建議這些部位的LCH病變有發(fā)展CDI和ND-CNS的風險。本組病例中ID4、ID6均系在顱骨損害之后出現(xiàn)尿崩癥，進一步支持顱骨的LCH病變有發(fā)展CDI的風險。同時我們發(fā)現(xiàn)在LCH后出現(xiàn)尿崩癥患兒均系復發(fā)病例，進一步說明疾病復發(fā)有發(fā)展CDI的風險。要減少或預防CDI后的發(fā)展，更有效的LCH治療以使患者保持穩(wěn)定的無復發(fā)狀態(tài)至關重要，同時化療開始后中樞神經系統(tǒng)危險部位復發(fā)的患者發(fā)生CDI后的發(fā)生率顯著增加[1]。 在LCH患者中觀察到的最常見的中樞神經系統(tǒng)（CNS）相關永久后果是中樞性尿崩癥（CDI）[1]。ID1、ID2、ID4在給予化療后尿崩癥狀均有不同程度改善，與章亞威[16]的數(shù)據(jù)相符，9例尿崩癥均予以口服去氨加壓素治療，癥狀控制尚可。國內也有報道垂體LCH患者在規(guī)律化療后，停用去氨加壓素，癥狀控制尚可[19]。但邵明瑋[8]的3例患者在經過放療和化療后，尿崩癥狀均未獲得改善，可能需要長期激素替代治療。

多系統(tǒng)LCH多以化療為主，其中LCH-III方案應用最為廣泛[9]。本組4例在本院治療病例中有3例采用的是LCH III方案（VP-MTX-6-MP）。對于存在BRAF基因突變的難治性LCH患兒，應用BRAF基因突變抑制藥成為有效治療方案又一選擇。本組ID5采用的是SCMC-LCH-2018方案（VP-Ara-C-6-MP）進行化療，在治療6周后處于中間反應狀態(tài)，給予加用達菲拉尼口服，目前在維持治療中，效果有待進一步觀察。CDI損傷不可逆，因此CDI不是系統(tǒng)治療的指針，活動期才需系統(tǒng)治療[11]。本組ID6系第一次因發(fā)熱、皮疹診斷LCH，經治療后緩解，后停藥1年后出現(xiàn)頭部包塊，考慮復發(fā)，給予化療后停藥3年，出現(xiàn)多飲、多尿，結合垂體MRI，考慮尿崩癥，未予化療，僅給予醋酸去氨加壓素口服后較前好轉。

綜上所述，在LCH患者中觀察到的最常見的CNS相關永久損害是CDI，垂體是否受累與發(fā)病年齡無關，CDI發(fā)生率低，可發(fā)生在LCH診斷前，也可發(fā)生在治療后，且CDI可以是LCH早期唯一表現(xiàn)，疾病復發(fā)和顱骨損害有發(fā)展CDI的風險，預后有待長期隨訪。