吳漢奇，羅坤祿，陳慶研

（1.汕尾市人民醫(yī)院心血管內科；2.汕尾市人民醫(yī)院重癥監(jiān)護室，廣東 汕尾 516600）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是臨床常見病癥，該病是各種心臟疾病進展的終末階段，也是心血管疾病患者死亡的主要因素。近年來，隨著我國人口老齡化的不斷加重，CHF患病率也呈逐漸上升趨勢，已成為威脅國人身心健康的公共健康問題[1]。目前臨床多采用螺內酯、β受體阻滯劑、降壓等常規(guī)治療來改善CHF患者的臨床癥狀，其中螺內酯是一種醛固酮受體拮抗劑，能夠對抗血管緊張素轉換酶抑制劑產生的“醛固酮逃逸”現象，進而產生抑制心室重構的作用；同時其可競爭性抑制醛固醇，激活交感神經，減少鉀離子、鎂離子排泄，以達到利尿效果，從而減輕患者心臟負擔，緩解下肢水腫[2]。沙庫巴曲纈沙坦中包括了沙庫巴曲與纈沙坦兩種成分，其是一種血管緊張素受體阻滯劑與腦鈉肽酶抑制劑的復合物，同時也屬于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）的一種，可對血管緊張素Ⅱ的形成起到抑制作用。也有研究報道，其與螺內酯聯用，可起到協(xié)同作用，達到降壓、利尿、抑制心室重構的效果[3]。本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦聯合螺內酯治療對老年CHF患者心室重構及心功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數字表法將汕尾市人民醫(yī)院2020年6月至2022年2月收治的老年CHF患者150例分為兩組，每組75例。對照組中男、女患者分別為46、29例；年齡60～85歲，平均（71.25±5.32）歲。研究組中男、女患者分別為45、30例；年齡60～85歲，平均（72.15±5.16）歲。對比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可行組間對比。納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]中的診斷標準者；合并陣發(fā)性夜間呼吸困難或端坐呼吸，頸靜脈波動增強，左室順應性減低或心臟擴大，心尖部聞及第三心音奔馬律及尿量減少、雙下肢水腫等臨床表現者；經心電圖、頸胸超聲心動圖等檢查確診者；左室射血分數（LVEF） ＜ 40%者等。排除標準：心源性休克者；因酗酒或全身性疾病所致的繼發(fā)性心力衰竭者；合并惡性腫瘤、血液性疾病者；對螺內酯、沙庫巴曲纈沙坦等藥物過敏者等。院內醫(yī)學倫理委員會已批準本研究，所有患者均對本研究的實施方法、義務與權利、收益及風險已有詳細了解，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 均給予所有患者控制原發(fā)疾病、β受體阻滯劑、強心等常規(guī)對癥治療。同時予以對照組患者口服20 mg的螺內酯片（杭州民生藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H33020070，規(guī)格：20 mg/片）治療，1次/d。研究組患者口服50 mg的沙庫巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Stein AG，注冊證號J20171054，規(guī)格：100 mg/片）治療，2次/d，后依據患者實際情況對藥物劑量進行調整，直至200 mg/次，2次/d的劑量維持。兩組均治療6個月。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。其中顯效：治療后，臨床癥狀（呼吸困難、雙下肢水腫等）明顯改善，美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級[5]改善2級及以上；有效：臨床癥狀（呼吸困難、雙下肢水腫等）有所減輕，且NYHA心功能分級改善1級；無效：臨床癥狀（呼吸困難、雙下肢水腫等）及NYHA心功能分級與治療前比無變化；惡化：上述臨床癥狀較治療前加重，NYHA心功能分級下降1級及以上[4]?？傆行?顯效率+有效率。②心功能分級。均于治療前后采用NYHA心功能分級評估，其中Ⅰ級：日?；顒硬皇芟蓿话泱w力活動不引發(fā)心悸、疲乏、呼吸困難等心功能不全癥狀；Ⅱ級：日常活動輕度受限，一般活動可引發(fā)乏力、心悸等表現；Ⅲ級：日常活動受限明顯，輕微活動即可出現乏力、呼吸困難等表現；Ⅳ級：在不活動、休息的情況下也可出現胸悶、乏力、呼吸困難等表現，患者不能從事任何體力活動。③心功能指標。采用超聲心動圖檢測患者治療前后LVEF、左室收縮末期內徑（LVESD）、左室舒張末期內徑（LVEDD），并記錄患者治療前后的6 min步行實驗（6 MWT），囑患者在平面路盡量快步行走，記錄其6 min內步行距離。④血清學指標。分別于治療前后，采集患者空腹靜脈血（5 mL）并進行離心（2 500 r/min，10 min）分離后取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測N- 末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、超敏 -C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、Ⅲ型前膠原氨基端肽（P ⅢNP）水平。⑤不良反應。統(tǒng)計治療期間患者所出現的不良 反應。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數據，計數資料（總有效率、NYHA心功能分級，頭暈、低血壓、咳嗽等不良反應總發(fā)生率）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料（LVEF、LVESD、LVEDD、6 MWT、 NT-proBNP、cTnT、hs-CRP、TNF-α、P ⅢNP水平）均符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者NYHA心功能分級比較 治療后兩組NYHA心功能Ⅰ級與研究組NYHA心功能Ⅱ級的患者占比均較治療前顯著升高，且研究組顯著高于對照組，治療后研究組NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ級的患者占比均較治療前顯著降低，且均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者NYHA心功能分級比較[ 例(%)]

2.3 兩組患者心功能指標比較 治療后兩組患者LVEF均較治療前顯著升高，LVESD、LVEDD均較治療前顯著縮小，6 MWT均較治療前顯著延長，且較對照組，研究組患者LVEF升高，LVESD、LVEDD減小，6 MWT延長，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者心功能指標比較( ±s)

表3 兩組患者心功能指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。LVEF：左室射血分數；LVESD：左室收縮末期內徑；LVEDD：左室舒張末期內徑；6 MWT：6 min步行實驗。

組別 例數LVEF(%) LVESD(mm) LVEDD(mm) 6 MWT(m)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 75 33.25±5.24 45.17±5.36* 48.57±3.52 45.51±1.26* 61.52±5.34 56.35±4.15*181.24±21.32 295.63±15.43*研究組 75 33.51±5.48 51.24±3.25* 47.99±3.48 39.62±0.29* 61.83±5.41 50.11±0.21*183.24±21.11 361.24±14.28*t值 0.297 8.386 1.015 39.452 0.353 13.005 0.577 27.026 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者血清學指標比較 與治療前比，治療后兩組患者各項血清學指標水平均顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清學指標比較( ±s)

表4 兩組患者血清學指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NT-proBNP：N- 末端B型利鈉肽原；cTnT：心肌肌鈣蛋白T；hs-CRP：超敏 -C反應蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α；P ⅢNP：Ⅲ型前膠原氨基端肽。

組別 例數NT-proBNP(pg/mL) cTnT(μg/L) hs-CRP(mg/L) TNF-α(ng/L) P ⅢNP(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組75 4 015.32±812.51 2 654.12±121.34*0.20±0.03 0.14±0.05*13.62±2.15 8.62±1.02*30.25±4.14 19.62±3.21*10.21±3.26 8.96±0.47*研究組75 3 999.15±812.14 2 014.31±65.24*0.19±0.04 0.12±0.02*13.25±2.16 4.12±0.62*29.68±4.57 11.24±2.16*10.41±3.17 6.01±0.04*t值 0.121 40.220 1.732 3.216 1.051 32.649 0.801 18.757 0.381 54.161 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 治療期間，對照組患者出現3例頭暈，1例低血壓，1例咳嗽，不良反應總發(fā)生率為6.67%（5/75）；研究組患者出現2例頭暈，1例低血壓，不良反應總發(fā)生率為4.00%（3/75）。兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 0.132，P＞0.05）。

3 討論

CHF是多種心血管疾病終末期表現，呼吸困難、乏力等均是該病患者的主要臨床表現，病程較長，且多累及臟器受損，病死率高，預后差[6]。故針對老年CHF患者需盡早采取有效的治療措施，以促進患者預后恢復。螺內酯具有競爭性拮抗醛固酮的作用，可與醛固酮在遠曲小管遠端及集合管處競爭受體，以此來阻斷醛固酮與受體結合，從而減少遠曲小管對鈉的重吸收，達到保鉀排鈉的目的[7]。但研究表明，對于CHF的治療，不能僅以改善其臨床癥狀為目標，更應重視對腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮與交感神經系統(tǒng)的拮抗，通過對神經內分泌激素的拮抗，來抑制其被激活，進而達到逆轉或延緩心室重構的目的[8]。

沙庫巴曲纈沙坦可同時對神經和內分泌兩個系統(tǒng)發(fā)揮作用，由于其是由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑兩部分組成，因此，相較于單獨的腦鈉肽酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類藥物，沙庫巴曲纈沙坦更能減輕患者心肌纖維化與心肌肥厚[9]。劉艷梅等[10]的研究中，通過對比觀察螺內酯聯合纈沙坦與螺內酯聯合沙庫巴曲纈沙坦的療效發(fā)現，后者聯合治療總有效率可達85.37%，表明螺內酯聯合沙庫巴曲纈沙坦可加強對CHF患者心室重構的抑制，起到改善心功能的作用。同時，本研究中，采用沙庫巴曲纈沙坦聯合螺內酯治療的研究組患者治療后的總有效率顯著高于對照組，且研究組NYHA心功能Ⅰ、Ⅱ級的患者占比及LVEF水平均顯著高于對照組，NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ級的患者占比均顯著低于對照組，LVESD、LVEDD均顯著小于對照組，6 MWT長于對照組。究其原因可能是，沙庫巴曲纈沙坦可通過抑制腦啡肽酶活性，減少利鈉肽降解，起到擴張血管、降低血壓、抑制心肌肥厚的作用，繼而降低心臟前后負荷，抑制心室重構，達到改善心功能的目的。

NT-proBNP是由心室肌細胞分泌，在CHF中，受心臟容量負荷與壓力負荷的增加，導致心肌細胞受到牽引，進而導致NT-proBNP相應升高；cTnT是心肌細胞損傷的特異性標志物，可反映CHF的嚴重程度[11]。沙庫巴曲纈沙坦與螺內酯聯合使用，可起到協(xié)同作用，加強拮抗垂體后葉加壓素與交感神經的保鈉、保水、升壓作用，從而使心臟前負荷壓力降低，使腎臟血流動力學恢復平衡，抑制心肌間質纖維化，發(fā)揮更為持久的保護心功能作用[12]。本研究中，治療后研究組患者NT-proBNP、cTnT水平均較對照組顯著降低。CHF患者多存在明顯的心肌細胞壞死，血管內皮損傷等病理改變，從而可增加促炎因子的分泌，提高hs-CRP、TNF-α等炎癥因子的表達，進而加速心室重構，促進疾病進展；且P ⅢNP可造成心肌細胞凋亡與心肌纖維化，導致心肌舒張收縮功能異常[13]。而沙庫巴曲纈沙坦同時是一種雙靶點的抗心衰藥物，可以對血管緊張素Ⅱ的釋放產生抑制，進而影響醛固酮、兒茶酚胺等的釋放，起到調節(jié)氧自由基、內皮素、收縮血管的作用；同時其與螺內酯合用，可顯著改善心肌細胞能量代謝，減輕缺血再灌注損傷，進而抑制血清炎癥因子與纖維化標志物的表達，具有抗炎與抗纖維化作用[14]。本研究中，治療后研究組患者血清hs-CRP、TNF-α、P ⅢNP水平均較對照組顯著降低，進而證實了采用沙庫巴曲纈沙坦聯合螺內酯治療老年CHF患者，可有效減輕其機體炎癥反應，抑制心肌纖維化。同時本研究中還觀察了兩組間用藥的安全性，經對比發(fā)現，組間藥物不良反應總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，進一步證實沙庫巴曲纈沙坦聯合螺內酯具有協(xié)同作用，可在提升治療效果的基礎上，不增加不良反應的發(fā)生，具有一定的安全性。

綜上，沙庫巴曲纈沙坦聯合螺內酯治療老年CHF，可有效減輕患者機體炎癥反應，抑制心肌纖維化及其心室重構，進一步改善心功能，且安全性良好，值得臨床借鑒。