吳漢奇，羅坤祿，陳慶研

（1.汕尾市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科；2.汕尾市人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，廣東 汕尾 516600）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是臨床常見病癥，該病是各種心臟疾病進(jìn)展的終末階段，也是心血管疾病患者死亡的主要因素。近年來(lái)，隨著我國(guó)人口老齡化的不斷加重，CHF患病率也呈逐漸上升趨勢(shì)，已成為威脅國(guó)人身心健康的公共健康問題[1]。目前臨床多采用螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑、降壓等常規(guī)治療來(lái)改善CHF患者的臨床癥狀，其中螺內(nèi)酯是一種醛固酮受體拮抗劑，能夠?qū)寡芫o張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑產(chǎn)生的“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，進(jìn)而產(chǎn)生抑制心室重構(gòu)的作用；同時(shí)其可競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固醇，激活交感神經(jīng)，減少鉀離子、鎂離子排泄，以達(dá)到利尿效果，從而減輕患者心臟負(fù)擔(dān)，緩解下肢水腫[2]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦中包括了沙庫(kù)巴曲與纈沙坦兩種成分，其是一種血管緊張素受體阻滯劑與腦鈉肽酶抑制劑的復(fù)合物，同時(shí)也屬于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）的一種，可對(duì)血管緊張素Ⅱ的形成起到抑制作用。也有研究報(bào)道，其與螺內(nèi)酯聯(lián)用，可起到協(xié)同作用，達(dá)到降壓、利尿、抑制心室重構(gòu)的效果[3]。本研究旨在探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療對(duì)老年CHF患者心室重構(gòu)及心功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機(jī)數(shù)字表法將汕尾市人民醫(yī)院2020年6月至2022年2月收治的老年CHF患者150例分為兩組，每組75例。對(duì)照組中男、女患者分別為46、29例；年齡60～85歲，平均（71.25±5.32）歲。研究組中男、女患者分別為45、30例；年齡60～85歲，平均（72.15±5.16）歲。對(duì)比兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可行組間對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；合并陣發(fā)性夜間呼吸困難或端坐呼吸，頸靜脈波動(dòng)增強(qiáng)，左室順應(yīng)性減低或心臟擴(kuò)大，心尖部聞及第三心音奔馬律及尿量減少、雙下肢水腫等臨床表現(xiàn)者；經(jīng)心電圖、頸胸超聲心動(dòng)圖等檢查確診者；左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） ＜ 40%者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性休克者；因酗酒或全身性疾病所致的繼發(fā)性心力衰竭者；合并惡性腫瘤、血液性疾病者；對(duì)螺內(nèi)酯、沙庫(kù)巴曲纈沙坦等藥物過(guò)敏者等。院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究，所有患者均對(duì)本研究的實(shí)施方法、義務(wù)與權(quán)利、收益及風(fēng)險(xiǎn)已有詳細(xì)了解，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 均給予所有患者控制原發(fā)疾病、β受體阻滯劑、強(qiáng)心等常規(guī)對(duì)癥治療。同時(shí)予以對(duì)照組患者口服20 mg的螺內(nèi)酯片（杭州民生藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020070，規(guī)格：20 mg/片）治療，1次/d。研究組患者口服50 mg的沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Stein AG，注冊(cè)證號(hào)J20171054，規(guī)格：100 mg/片）治療，2次/d，后依據(jù)患者實(shí)際情況對(duì)藥物劑量進(jìn)行調(diào)整，直至200 mg/次，2次/d的劑量維持。兩組均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。其中顯效：治療后，臨床癥狀（呼吸困難、雙下肢水腫等）明顯改善，美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)[5]改善2級(jí)及以上；有效：臨床癥狀（呼吸困難、雙下肢水腫等）有所減輕，且NYHA心功能分級(jí)改善1級(jí)；無(wú)效：臨床癥狀（呼吸困難、雙下肢水腫等）及NYHA心功能分級(jí)與治療前比無(wú)變化；惡化：上述臨床癥狀較治療前加重，NYHA心功能分級(jí)下降1級(jí)及以上[4]。總有效率=顯效率+有效率。②心功能分級(jí)。均于治療前后采用NYHA心功能分級(jí)評(píng)估，其中Ⅰ級(jí)：日?；顒?dòng)不受限，一般體力活動(dòng)不引發(fā)心悸、疲乏、呼吸困難等心功能不全癥狀；Ⅱ級(jí)：日?；顒?dòng)輕度受限，一般活動(dòng)可引發(fā)乏力、心悸等表現(xiàn)；Ⅲ級(jí)：日?；顒?dòng)受限明顯，輕微活動(dòng)即可出現(xiàn)乏力、呼吸困難等表現(xiàn)；Ⅳ級(jí)：在不活動(dòng)、休息的情況下也可出現(xiàn)胸悶、乏力、呼吸困難等表現(xiàn)，患者不能從事任何體力活動(dòng)。③心功能指標(biāo)。采用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)患者治療前后LVEF、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），并記錄患者治療前后的6 min步行實(shí)驗(yàn)（6 MWT），囑患者在平面路盡量快步行走，記錄其6 min內(nèi)步行距離。④血清學(xué)指標(biāo)。分別于治療前后，采集患者空腹靜脈血（5 mL）并進(jìn)行離心（2 500 r/min，10 min）分離后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)N- 末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、超敏 -C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、Ⅲ型前膠原氨基端肽（P ⅢNP）水平。⑤不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)治療期間患者所出現(xiàn)的不良 反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（總有效率、NYHA心功能分級(jí)，頭暈、低血壓、咳嗽等不良反應(yīng)總發(fā)生率）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（LVEF、LVESD、LVEDD、6 MWT、 NT-proBNP、cTnT、hs-CRP、TNF-α、P ⅢNP水平）均符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者NYHA心功能分級(jí)比較 治療后兩組NYHA心功能Ⅰ級(jí)與研究組NYHA心功能Ⅱ級(jí)的患者占比均較治療前顯著升高，且研究組顯著高于對(duì)照組，治療后研究組NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)的患者占比均較治療前顯著降低，且均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者NYHA心功能分級(jí)比較[ 例(%)]

2.3 兩組患者心功能指標(biāo)比較 治療后兩組患者LVEF均較治療前顯著升高，LVESD、LVEDD均較治療前顯著縮小，6 MWT均較治療前顯著延長(zhǎng)，且較對(duì)照組，研究組患者LVEF升高，LVESD、LVEDD減小，6 MWT延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者心功能指標(biāo)比較( ±s)

表3 兩組患者心功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVESD：左室收縮末期內(nèi)徑；LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；6 MWT：6 min步行實(shí)驗(yàn)。

組別 例數(shù)LVEF(%) LVESD(mm) LVEDD(mm) 6 MWT(m)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 75 33.25±5.24 45.17±5.36* 48.57±3.52 45.51±1.26* 61.52±5.34 56.35±4.15*181.24±21.32 295.63±15.43*研究組 75 33.51±5.48 51.24±3.25* 47.99±3.48 39.62±0.29* 61.83±5.41 50.11±0.21*183.24±21.11 361.24±14.28*t值 0.297 8.386 1.015 39.452 0.353 13.005 0.577 27.026 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)水平均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較( ±s)

表4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NT-proBNP：N- 末端B型利鈉肽原；cTnT：心肌肌鈣蛋白T；hs-CRP：超敏 -C反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α；P ⅢNP：Ⅲ型前膠原氨基端肽。

組別 例數(shù)NT-proBNP(pg/mL) cTnT(μg/L) hs-CRP(mg/L) TNF-α(ng/L) P ⅢNP(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組75 4 015.32±812.51 2 654.12±121.34*0.20±0.03 0.14±0.05*13.62±2.15 8.62±1.02*30.25±4.14 19.62±3.21*10.21±3.26 8.96±0.47*研究組75 3 999.15±812.14 2 014.31±65.24*0.19±0.04 0.12±0.02*13.25±2.16 4.12±0.62*29.68±4.57 11.24±2.16*10.41±3.17 6.01±0.04*t值 0.121 40.220 1.732 3.216 1.051 32.649 0.801 18.757 0.381 54.161 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，對(duì)照組患者出現(xiàn)3例頭暈，1例低血壓，1例咳嗽，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%（5/75）；研究組患者出現(xiàn)2例頭暈，1例低血壓，不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.00%（3/75）。兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.132，P＞0.05）。

3 討論

CHF是多種心血管疾病終末期表現(xiàn)，呼吸困難、乏力等均是該病患者的主要臨床表現(xiàn)，病程較長(zhǎng)，且多累及臟器受損，病死率高，預(yù)后差[6]。故針對(duì)老年CHF患者需盡早采取有效的治療措施，以促進(jìn)患者預(yù)后恢復(fù)。螺內(nèi)酯具有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗醛固酮的作用，可與醛固酮在遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端及集合管處競(jìng)爭(zhēng)受體，以此來(lái)阻斷醛固酮與受體結(jié)合，從而減少遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈉的重吸收，達(dá)到保鉀排鈉的目的[7]。但研究表明，對(duì)于CHF的治療，不能僅以改善其臨床癥狀為目標(biāo)，更應(yīng)重視對(duì)腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮與交感神經(jīng)系統(tǒng)的拮抗，通過(guò)對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌激素的拮抗，來(lái)抑制其被激活，進(jìn)而達(dá)到逆轉(zhuǎn)或延緩心室重構(gòu)的目的[8]。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦可同時(shí)對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌兩個(gè)系統(tǒng)發(fā)揮作用，由于其是由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑兩部分組成，因此，相較于單獨(dú)的腦鈉肽酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類藥物，沙庫(kù)巴曲纈沙坦更能減輕患者心肌纖維化與心肌肥厚[9]。劉艷梅等[10]的研究中，通過(guò)對(duì)比觀察螺內(nèi)酯聯(lián)合纈沙坦與螺內(nèi)酯聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦的療效發(fā)現(xiàn)，后者聯(lián)合治療總有效率可達(dá)85.37%，表明螺內(nèi)酯聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦可加強(qiáng)對(duì)CHF患者心室重構(gòu)的抑制，起到改善心功能的作用。同時(shí)，本研究中，采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療的研究組患者治療后的總有效率顯著高于對(duì)照組，且研究組NYHA心功能Ⅰ、Ⅱ級(jí)的患者占比及LVEF水平均顯著高于對(duì)照組，NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)的患者占比均顯著低于對(duì)照組，LVESD、LVEDD均顯著小于對(duì)照組，6 MWT長(zhǎng)于對(duì)照組。究其原因可能是，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可通過(guò)抑制腦啡肽酶活性，減少利鈉肽降解，起到擴(kuò)張血管、降低血壓、抑制心肌肥厚的作用，繼而降低心臟前后負(fù)荷，抑制心室重構(gòu)，達(dá)到改善心功能的目的。

NT-proBNP是由心室肌細(xì)胞分泌，在CHF中，受心臟容量負(fù)荷與壓力負(fù)荷的增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞受到牽引，進(jìn)而導(dǎo)致NT-proBNP相應(yīng)升高；cTnT是心肌細(xì)胞損傷的特異性標(biāo)志物，可反映CHF的嚴(yán)重程度[11]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦與螺內(nèi)酯聯(lián)合使用，可起到協(xié)同作用，加強(qiáng)拮抗垂體后葉加壓素與交感神經(jīng)的保鈉、保水、升壓作用，從而使心臟前負(fù)荷壓力降低，使腎臟血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)平衡，抑制心肌間質(zhì)纖維化，發(fā)揮更為持久的保護(hù)心功能作用[12]。本研究中，治療后研究組患者NT-proBNP、cTnT水平均較對(duì)照組顯著降低。CHF患者多存在明顯的心肌細(xì)胞壞死，血管內(nèi)皮損傷等病理改變，從而可增加促炎因子的分泌，提高h(yuǎn)s-CRP、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而加速心室重構(gòu)，促進(jìn)疾病進(jìn)展；且P ⅢNP可造成心肌細(xì)胞凋亡與心肌纖維化，導(dǎo)致心肌舒張收縮功能異常[13]。而沙庫(kù)巴曲纈沙坦同時(shí)是一種雙靶點(diǎn)的抗心衰藥物，可以對(duì)血管緊張素Ⅱ的釋放產(chǎn)生抑制，進(jìn)而影響醛固酮、兒茶酚胺等的釋放，起到調(diào)節(jié)氧自由基、內(nèi)皮素、收縮血管的作用；同時(shí)其與螺內(nèi)酯合用，可顯著改善心肌細(xì)胞能量代謝，減輕缺血再灌注損傷，進(jìn)而抑制血清炎癥因子與纖維化標(biāo)志物的表達(dá)，具有抗炎與抗纖維化作用[14]。本研究中，治療后研究組患者血清hs-CRP、TNF-α、P ⅢNP水平均較對(duì)照組顯著降低，進(jìn)而證實(shí)了采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療老年CHF患者，可有效減輕其機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制心肌纖維化。同時(shí)本研究中還觀察了兩組間用藥的安全性，經(jīng)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，組間藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯具有協(xié)同作用，可在提升治療效果的基礎(chǔ)上，不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，具有一定的安全性。

綜上，沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療老年CHF，可有效減輕患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制心肌纖維化及其心室重構(gòu)，進(jìn)一步改善心功能，且安全性良好，值得臨床借鑒。