宋小玲 江廣斌 胡必富 汪 軍 姜 倫 彭佳璇

1.錦州醫(yī)科大學(xué)湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地 (湖北 隨州 441300)

2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 (湖北 隨州 441300)

卵巢癌是婦科常見(jiàn)腫瘤，其中EOC約占90%，EOC具有較高的死亡率，是導(dǎo)致婦科惡性腫瘤死亡的主要原因[2-3]。有研究報(bào)道[4]，EOC的病理分級(jí)是評(píng)估預(yù)后的重要因素。傳統(tǒng)上，根據(jù)分化程度，EOC被分為三個(gè)等級(jí)：高分化、中分化和低分化。隨著細(xì)胞遺傳學(xué)和組織病理學(xué)的發(fā)展，近年有學(xué)者提出了一種由I型EOC(低級(jí)別)和Ⅱ型EOC(高級(jí)別)組成的EOC的二元論模型，表現(xiàn)出不同的形態(tài)特征、分子遺傳特征、生物學(xué)行為和治療反應(yīng)[1]。Ⅰ型EOC包括低級(jí)別漿液性癌、低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、黏液性癌和惡性Brenner瘤，Ⅱ型EOC包括高級(jí)別漿液性癌、高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌、惡性混合中胚層腫瘤和未分化癌，與Ⅱ型患者相比，Ⅰ型患者的生存期更長(zhǎng)，但其對(duì)鉑化療、激素治療等標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)性低，需要更個(gè)性化的治療[5-7]。因此，術(shù)前對(duì)EOC的分型進(jìn)行預(yù)測(cè)有助于選擇合適的治療方法和評(píng)估預(yù)后。隨著人工智能的發(fā)展，從醫(yī)學(xué)影像圖像中提取大量的定量特征成為可能，這些特征將定量的成像數(shù)據(jù)與臨床端點(diǎn)聯(lián)系起來(lái)，從而用于改進(jìn)醫(yī)學(xué)決策，這就是影像組學(xué)[8]。TA是影像組學(xué)的一種形式，主要方法是利用紋理分析軟件，提取和分析醫(yī)學(xué)圖像中的紋理特征，從而獲得表征病變組織空間異質(zhì)性的定量數(shù)據(jù)，有助于腫瘤定性、病理分級(jí)和療效評(píng)估[9-11]。本研究擬探討基于MRI圖像的TA在鑒別Ⅰ型和Ⅱ型EOC中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年7月至2020年12月我院符合下列標(biāo)準(zhǔn)的患者：術(shù)前于我院行MRI檢查，包括常規(guī)序列和DWI序列；患者于MRI檢查后2周內(nèi)接受手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)為EOC；MRI檢查前未進(jìn)行放療、化療等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：臨床資料不完整；MRI圖像質(zhì)量不佳，影響病灶評(píng)估分析；雖病理證實(shí)為EOC，但于MRI圖像上無(wú)法識(shí)別癌灶。本研究最終納入45例EOC患者。

1.2 檢查方法采用GE1.5-T MRI 掃描儀(GE1.5T Signa HDXT，America)，采用8通道體部相控陣表面線圈，掃描前取出帶金屬的節(jié)育環(huán)，仰臥位，足先進(jìn)。采用 SE序列，平掃序列包括軸位T1WI(TR340 ms、TE 10 ms)、T2WI(TR4000ms、TE98ms)和T2WI抑脂(TR8000 ms、TE83ms)序列，冠狀面 STIR 壓脂序列。DWI 序列(TR4485ms、TE 82.1ms)在軸向平面中進(jìn)行，其取向和位置與軸向T2WI序列所規(guī)定的相同，b值為0s/mm2和800s/mm2。掃描層厚為5.0mm，層間距1.5mm，矩陣256X256，F(xiàn)OV 340 mm×340mm，激勵(lì)次數(shù)為4次，掃描范圍須覆蓋整個(gè)病灶。

1.3 圖像處理ADC 圖由指定的工作站(Advanced Workstation 4.7；GE Medical Systems；FUNCTOOL)生成，將橫斷面T2WI圖像和ADC圖(DICOM 格式)導(dǎo)入后處理軟件(Omni-Kinetic；GE Medical Systems)。在軸位面積最大的層面沿著病灶的輪廓勾畫(huà)感興趣區(qū)(regions of interest,ROI)，ROI 的勾畫(huà)由一名經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的放射科醫(yī)師在不知道病理結(jié)果的情況下進(jìn)行，所有紋理參數(shù)由Omni-Kinetic軟件自動(dòng)提取，結(jié)果測(cè)量?jī)纱?，取平均值?/p>

1.4 統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用四分位間距表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)，繪制ROC曲線，記錄AUC，確定最佳診斷閾值，計(jì)算敏感度、特異度。并采用多因素logistic 回歸分析篩選出鑒別Ⅰ型EOC和Ⅱ型EOC的獨(dú)立影響因素。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ⅰ型和Ⅱ型EOC紋理參數(shù)比較基于T2WI的紋理參數(shù)中，標(biāo)準(zhǔn)差、熵、相關(guān)和逆差距在兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)，Ⅱ型EOC的標(biāo)準(zhǔn)差、熵、相關(guān)高于Ⅰ型EOC，逆差距低于I型EOC，其余紋理參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見(jiàn)表1?；贏DC圖的紋理參數(shù)中，標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、熵和逆差距在兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＜0.05)，Ⅱ型EOC的標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、熵高于Ⅰ型EOC，逆差距低于Ⅰ型EOC，其余紋理參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表1 Ⅰ型和Ⅱ型EOC基于T2WI圖像紋理參數(shù)比較

表2 Ⅰ型和Ⅱ型EOC基于ADC圖紋理參數(shù)比較

2.2 Ⅰ型和Ⅱ型EOC組間有顯著差異的紋理參數(shù)ROC曲線繪制基于T2WI的熵對(duì)兩型EOC的鑒別診斷價(jià)值最大，AUC為0.743?；贏DC圖的標(biāo)準(zhǔn)差和熵的鑒別診斷效能亦較好，AUC均達(dá)到0.700或以上。基于T2WI的標(biāo)準(zhǔn)差、逆差距和基于ADC圖的偏度的敏感度均較低，分別為42.5%、45.0%和40.0%，但三者的特異度均較高，為90%，基于T2WI的相關(guān)的特異度較低，僅35.0%，但其敏感度達(dá)95.0%，其余參數(shù)的敏感度及特異度均大于60%，見(jiàn)表3和圖3。

表3 Ⅰ型和Ⅱ型EOC組間有顯著差異的紋理參數(shù)ROC曲線結(jié)果

圖1 A～圖1E 32歲女性，右側(cè)卵巢低級(jí)別漿液性癌(I型EOC)。(圖1A)T2WI顯示病灶呈囊實(shí)性，邊界較清，實(shí)性成分呈高信號(hào)(箭頭)。(圖1B)DWI (b=800 s/mm2)顯示病灶實(shí)性成分呈高信號(hào)(箭頭)。(圖1C) ADC圖顯示病灶實(shí)性成分為低信號(hào) (箭頭)。(圖1D,圖1E) 軸位T2WI圖像和ADC圖面積最大層面手動(dòng)勾畫(huà)ROI。圖2A～圖2E 65歲女性，右側(cè)卵巢高級(jí)別漿液性癌(II型EOC)。(圖2A)T2WI顯示病灶體積較大，以實(shí)性成分為主，邊界較清，實(shí)性成分部分呈高信號(hào)，部分呈稍高信號(hào)。(圖2B)DWI (b=800 s/mm2)顯示病灶實(shí)性成分部分呈高信號(hào)。(圖2C)ADC圖顯示病灶實(shí)性成分為低信號(hào)。(圖2D,圖2E)軸位T2WI圖像和ADC圖面積最大層面手動(dòng)勾畫(huà)ROI。

圖3 I型和II型EOC組間有顯著差異的紋理參數(shù)ROC曲線。

2.3 Ⅰ型和Ⅱ型EOC組間多因素logistic回歸分析以兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理參數(shù)作為自變量，包括基于T2WI的標(biāo)準(zhǔn)差、熵、相關(guān)、逆差距以及基于ADC圖的標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、熵和逆差距，納入多因素logistic 回歸分析中，結(jié)果顯示，基于T2WI的熵和基于ADC圖的標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、熵是鑒別Ⅰ型EOC和Ⅱ型EOC的獨(dú)立影響因素(P=0.045、0.007、0.037和0.035)(見(jiàn)表4)。

表4 鑒別Ⅰ型和Ⅱ型EOC的多因素 logistic 回歸分析

3 討論

EOC是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因，每年導(dǎo)致全球超過(guò)14萬(wàn)女性死亡[12]。Thomassin-Naggara等[13]早在2013年就建立了卵巢腫塊的評(píng)分系統(tǒng)來(lái)鑒別良惡性病變，因此，通過(guò)影像學(xué)方法診斷EOC并不是很困難。然而，隨著個(gè)體化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，進(jìn)一步明確腫瘤組織的分化程度已成為必要課題。EOC的二元論模型結(jié)合了形態(tài)學(xué)、免疫組化和分子遺傳學(xué)的研究，Ⅰ型EOC基因相對(duì)穩(wěn)定，通常由特定的前體發(fā)展而來(lái)，漿液性交界性腫瘤被認(rèn)為是低級(jí)別漿液性癌，特別是微乳頭狀漿液性癌的前體，子宮內(nèi)膜異位癥是子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌的前體，黏液性癌和惡性Brenner瘤的確切起源尚不清楚；而Ⅱ型EOC主要來(lái)源于卵巢上皮細(xì)胞，很少與形態(tài)學(xué)上可識(shí)別的前體病變相關(guān)，基因不穩(wěn)定，常伴有P53突變[14-16]。Ⅰ型EOC進(jìn)展緩慢，對(duì)化療藥耐受性強(qiáng)，但預(yù)后較好；Ⅱ型EOC對(duì)化療藥敏感，但進(jìn)展迅速，預(yù)后差[17]。研究表明[18]，Ⅰ型EOC患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均較Ⅱ型EOC患者明顯延長(zhǎng)。因此，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)EOC的分型有助于術(shù)前進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，優(yōu)化手術(shù)方案，同時(shí)避免低風(fēng)險(xiǎn)患者的過(guò)度治療。

TA是是指通過(guò)一定的處理方法提取出圖像紋理特征參數(shù)的過(guò)程，這些特征參數(shù)可以描述圖像灰度變化規(guī)律及像素分布模式。因此，TA可以通過(guò)一種非侵入性的方式提供表征病變組織空間異質(zhì)性的量化信息[19]。腫瘤異質(zhì)性與生物學(xué)特性，如腫瘤微環(huán)境、基因表達(dá)有關(guān)，宏觀上與腫瘤分級(jí)或腫瘤亞型有關(guān)[20-22]。

本研究提取了灰度直方圖和灰度共生矩陣的10個(gè)主要的紋理特征，包括平均值(圖像紋理的規(guī)則程度)、標(biāo)準(zhǔn)差(灰度分布分散的程度)、峰度(灰度分布近似均值時(shí)的大致形狀)、偏度(灰度分布不對(duì)稱(chēng)的程度)、均勻性(分布均勻程度的度量)、能量(紋理粗細(xì)程度以及灰度分布的均勻性)、熵(灰度分布的不規(guī)則性)、相關(guān)(灰度值的線性相關(guān)性)、慣性(圖像的清晰度和紋理的凹槽深度)和逆差距(灰度的同質(zhì)性)。分析了基于T2WI圖像的紋理特征，主要是由于T2WI 能提供高信噪比、空間分辨率和良好的軟組織對(duì)比圖像[23]。DWI 是一種能夠反映腫瘤水分子運(yùn)動(dòng)異常的功能性MRI技術(shù)，ADC值則能間接反映腫瘤的增殖情況。研究表明[24]，Ⅰ型EOC的ADC均值與Ki-67(腫瘤核細(xì)胞增殖指標(biāo)) 的表達(dá)成負(fù)相關(guān)。因此，本研究還提取了ADC圖的紋理參數(shù)。結(jié)果顯示，基于T2W的熵、標(biāo)準(zhǔn)差、相關(guān)、逆差距和基于ADC圖的標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、熵、逆差距在Ⅰ型EOC和Ⅱ型EOC組間存在顯著差異，其中T2WI的熵和ADC圖的標(biāo)準(zhǔn)差、熵的診斷效能排在前三位。眾多紋理參數(shù)中，T2WI的熵顯示出最高的診斷效能，Ⅱ型EOC的熵顯著高于Ⅰ型EOC，說(shuō)明Ⅱ型OEC內(nèi)部異質(zhì)性差，灰度值不規(guī)則性增大，紋理粗糙程度增加，從而引起熵值升高，同時(shí)導(dǎo)致逆差距降低。本研究結(jié)果提示熵較其他紋理參數(shù)更能反映腫瘤的異質(zhì)性。這與董天發(fā)等[25]的研究結(jié)果一致，該研究發(fā)現(xiàn)，基于T2WI的灰度共生矩陣紋理參數(shù)有助于卵巢實(shí)性腫瘤的良惡性鑒別，更低的逆差距、能量和更高的熵是卵巢惡性實(shí)性腫瘤的特征，反映腫瘤異質(zhì)性的增加，其中熵的鑒別診斷效能最高。Kim等[26]的研究亦顯示，T2WI圖像上熵更高的乳腺癌患者表現(xiàn)出更低的無(wú)復(fù)發(fā)生存率。Choi等[27]同樣發(fā)現(xiàn)，熵值是區(qū)分不同肝細(xì)胞癌組織學(xué)分級(jí)組最相關(guān)的紋理特征。以上研究均體現(xiàn)了熵在反映腫瘤異質(zhì)性中的重要價(jià)值。Zhang等人[28]研究發(fā)現(xiàn)，偏度隨著前列腺癌組織級(jí)別的升高而升高。本研究結(jié)果亦顯示，Ⅱ型EOC的偏度較Ⅰ型EOC顯著升高，這可能是由于Ⅱ型EOC組織分化差，細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性破壞，組織的均勻性降低、復(fù)雜性增加所致。這也是本研究中Ⅱ型EOC的T2WI標(biāo)準(zhǔn)差和ADC標(biāo)準(zhǔn)差均較高的原因，標(biāo)準(zhǔn)差反映灰度分布分散的程度，標(biāo)準(zhǔn)差越高，說(shuō)明病灶的灰度值分布越分散。

本研究進(jìn)一步將Ⅰ型EOC和Ⅱ型EOC組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理參數(shù)納入多因素logistic 回歸分析中，結(jié)果顯示，T2WI的熵和ADC圖的標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、熵是鑒別I型EOC和Ⅱ型EOC的獨(dú)立影響因素，而其他參數(shù)未進(jìn)入方程。究其原因，一方面，可能是因?yàn)楸狙芯恐蠷OI只勾畫(huà)了腫瘤的最大層面，不能全面反映腫瘤的異質(zhì)性；另一方面，可能是因?yàn)楸狙芯繕颖玖可?，參?shù)間有一定的相關(guān)性，導(dǎo)致其他參數(shù)在多因素logistic 回歸中沒(méi)有意義。

本研究具有以下局限性：首先，本研究樣本相對(duì)較小，尤其是Ⅰ型OEC，因此本研究結(jié)論需要更多病例進(jìn)一步驗(yàn)證；第二，本研究只選擇了病灶的最大層面而不是對(duì)整個(gè)病灶進(jìn)行分析，這可能會(huì)由于EOC的組織病理學(xué)異質(zhì)性而導(dǎo)致一些選擇偏差；第三，本研究只采用了最基礎(chǔ)的紋理分析方法，且只提取了部分紋理參數(shù)。未來(lái)的研究需增加樣本量，勾畫(huà)全體積ROI，同時(shí)聯(lián)合多種分析方法，提取更多有效的紋理特征，為T(mén)A在EOC分型中的臨床應(yīng)用打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。