楊天貴，張大慶

0 引言

缺血心肌得到再灌注時(shí)會(huì)發(fā)生一系列損傷性反應(yīng)，伴隨嚴(yán)重心律失常、心力衰竭和無(wú)復(fù)流，加重心肌損傷，增加心肌梗死面積，導(dǎo)致預(yù)后不佳，即缺血/再灌注(Ischemia/reperfusion，I/R)損傷[1-2]。糖尿病是I/R損傷發(fā)病機(jī)制中最復(fù)雜的因素，糖尿病患者發(fā)生急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群增加2～4倍，冠心病死亡率增加2倍，嚴(yán)重者甚至高達(dá)50%[2-3]。盡管AMI的表現(xiàn)和治療方式不同，糖尿病合并AMI的高死亡率是一致的，在發(fā)生AMI的前30 d更明顯[3]。糖尿病不僅增加心肌對(duì)I/R損傷的易感性，也會(huì)降低心肌對(duì)心臟保護(hù)策略的反應(yīng)性[3-5]。研究顯示，糖尿病合并心肌I/R損傷導(dǎo)致心肌梗死面積約增加50%[6-7]，并且心臟保護(hù)策略對(duì)糖尿病心肌I/R損傷的保護(hù)作用微弱，不能有效減少糖尿病心肌梗死的面積[8-9]，增加了治療難度，惡化其臨床結(jié)局。

炎癥反應(yīng)在心肌I/R時(shí)表現(xiàn)尤為復(fù)雜，輕度炎癥反應(yīng)可以保護(hù)機(jī)體，促進(jìn)缺血后心肌細(xì)胞功能恢復(fù)、血管再生，但是重度炎癥反應(yīng)會(huì)對(duì)細(xì)胞造成嚴(yán)重、不可逆的實(shí)質(zhì)性損害[10]。糖尿病心肌發(fā)生I/R時(shí)會(huì)誘發(fā)急性炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生和釋放各種化學(xué)介質(zhì)和炎癥因子，這些化學(xué)介質(zhì)和炎癥因子的堆積又會(huì)加重炎癥反應(yīng)，加重糖尿病心肌I/R損傷[10-12]。本文對(duì)炎癥反應(yīng)在糖尿病加重心肌I/R損傷中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 糖尿病增加細(xì)胞因子及炎癥因子的生成

1.1 糖尿病增加炎性單核巨噬細(xì)胞生成 糖尿病合并AMI的顯著特征是促炎性單核巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增加，多種促炎性細(xì)胞因子釋放，炎癥反應(yīng)加重。

首先，研究表明，鏈脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠心肌I/R后，腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor，TNF-α)和白介素6(Interleukin-6，IL-6)水平升高，白介素10(IL-10)水平降低[13]，高血糖小鼠心肌I/R損傷過(guò)程中，IL-10分泌減少，這與重度炎癥反應(yīng)及心肌I/R損傷有關(guān)。高糖刺激會(huì)加重缺血缺氧時(shí)心肌細(xì)胞的趨化因子作用和內(nèi)皮細(xì)胞選擇素表達(dá)，迅速招募促炎型單核細(xì)胞(Ly-6Chi+mid)，通過(guò)分泌促炎因子如IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α，促進(jìn)中性粒細(xì)胞等白細(xì)胞浸潤(rùn)，發(fā)揮促炎作用[14]。其次，糖尿病合并I/R會(huì)刺激巨噬細(xì)胞中CHOP(C/ERB homologous protein)水平。有研究表明，I/R 6 h后，STZ誘導(dǎo)的高血糖小鼠的CHOP水平明顯升高。在高血糖巨噬細(xì)胞中，CHOP過(guò)度激活與信號(hào)傳導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄激活蛋白3 (Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)和STAT6激活受到抑制有關(guān)，可促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞分化，加重炎癥反應(yīng)。同時(shí)，STATs調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，導(dǎo)致糖尿病小鼠表現(xiàn)出M3型巨噬細(xì)胞表型抑制，加劇心肌I/R時(shí)炎癥反應(yīng)。另外，糖尿病心肌I/R刺激晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)釋放到血液中，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞表達(dá)更高水平的AGE受體(RAGE)，RAGE激活心肌細(xì)胞免疫系統(tǒng)，加重炎癥反應(yīng)及I/R損傷[15-16]。因此，糖尿病通過(guò)促進(jìn)炎性單核巨噬細(xì)胞分化，加重炎癥反應(yīng)及心肌I/R損傷(圖1)。

圖1 炎癥反應(yīng)在糖尿病加重心肌I/R損傷中的作用機(jī)制注：CHOP：C/ERB同源蛋白；DAMP：損傷相關(guān)分子模式；NOX：NADPH氧化酶亞型；K-ATP：ATP敏感鉀通道；mPTP：線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔；STAT：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子；MCP-1：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白-1；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；ROS：活性氧；NF-κB：核因子-κB；IL：白細(xì)胞介素；PI3k：磷脂酰肌醇-3激酶

1.2 糖尿病增加白細(xì)胞的生成和聚集 心肌I/R損傷不僅與缺血損傷引起的直接細(xì)胞損傷有關(guān)，還與血流恢復(fù)觸發(fā)的促炎癥環(huán)境有關(guān)。研究表明，糖尿病合并AMI時(shí)，導(dǎo)致多種免疫細(xì)胞功能缺陷，其中白細(xì)胞數(shù)量明顯增多，增加抗原激發(fā)的心肌炎癥反應(yīng)[17]。首先，臨床研究表明，高血糖和免疫改變之間的關(guān)聯(lián)會(huì)加重炎癥反應(yīng)，暴露于脂多糖后的白細(xì)胞會(huì)發(fā)生肥大及脫顆粒改變，導(dǎo)致活性氧(Reactive oxygen species，ROS)和TNF-α釋放增加，加劇糖尿病患者心肌I/R損傷[18]。這可能是由I/R損傷時(shí)的實(shí)質(zhì)性炎癥反應(yīng)促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度黏附介導(dǎo)的，因此，與糖尿病相關(guān)的高炎癥表型可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞對(duì)I/R的免疫反應(yīng)程度加重，導(dǎo)致心肌組織的實(shí)質(zhì)損害。其次，在缺血損傷的初始階段，不同事件會(huì)觸發(fā)一個(gè)復(fù)雜的炎癥途徑，導(dǎo)致心肌內(nèi)中性粒細(xì)胞積聚，新生中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放氧化劑和蛋白酶直接損傷心肌細(xì)胞，這些中性粒細(xì)胞還參與I/R誘導(dǎo)的后期心肌損傷[19]。另外，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)在糖尿病心肌I/R時(shí)加劇，加重微循環(huán)功能障礙，促進(jìn)微血栓形成及無(wú)復(fù)流的發(fā)生[18-19]。因此，白細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在糖尿病加重心肌I/R損傷中起重要作用。

1.3 炎癥因子在糖尿病加重心肌I/R損傷中的作用 天然免疫激活和炎癥是糖尿病加重心肌I/R損傷機(jī)制中的重要因素，各種炎癥因子及其通路參與其中。首先，核因子κB(Nuclear factor-κB，NF-κB)參與糖尿病合并I/R時(shí)的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)多種炎性細(xì)胞因子[單核細(xì)胞趨化蛋白(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α]，這些炎性細(xì)胞因子可激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的促炎性細(xì)胞因子，參與糖尿病合并AMI時(shí)I/R誘導(dǎo)的心肌損傷。其次，TNF-α等炎癥因子刺激會(huì)激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)、Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)等炎癥通路，與糖尿病野生型小鼠相比，糖尿病環(huán)氧化酶2(Cyclooxygenase 2，COX-2)轉(zhuǎn)基因小鼠中COX-2表達(dá)的增加有利于激活A(yù)kt，誘導(dǎo)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)活性增加[20-22]。因此，對(duì)于糖尿病或糖尿病合并I/R，應(yīng)注意各種炎癥因子和炎癥通路的重要作用，采用相關(guān)策略減輕炎癥反應(yīng)，預(yù)防糖尿病I/R損傷。

2 炎癥反應(yīng)加重線粒體功能障礙

線粒體在糖尿病加重I/R損傷的進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。糖尿病合并AMI發(fā)生再灌注時(shí)，線粒體功能障礙表現(xiàn)為線粒體腫脹、嵴斷裂、線粒體膜流動(dòng)性降低、氧化磷酸化功能受損、ATP生成障礙，導(dǎo)致肌膜及肌漿網(wǎng)膜鈣泵功能障礙，造成鈣超載，加重I/R損傷[23]。同時(shí)，在再灌注過(guò)程中，高濃度的細(xì)胞內(nèi)鈣和線粒體釋放過(guò)多ROS,導(dǎo)致mPTP開(kāi)放，K+可以返回到基質(zhì)中，消耗線粒體跨膜電位，抑制ATP合成，水通過(guò)滲透梯度進(jìn)入線粒體，導(dǎo)致線粒體膨脹甚至破裂，釋放更多的ROS及炎癥介質(zhì)，從而加重炎癥反應(yīng)[24]。另外，糖尿病心肌在I/R時(shí)，通過(guò)阻斷氧化磷酸化抑制脂肪酸分解，導(dǎo)致有毒酸在細(xì)胞內(nèi)積聚，并通過(guò)花生四烯酸途徑產(chǎn)生炎性代謝物，加重炎癥反應(yīng)，從而加劇糖尿病心肌I/R損傷[25]。因此，在糖尿病合并AMI發(fā)生I/R時(shí)，線粒體功能障礙產(chǎn)生過(guò)多的ROS與心肌炎癥反應(yīng)之間互相促進(jìn)、影響，導(dǎo)致細(xì)胞損傷的惡性循環(huán)，加重糖尿病心肌I/R損傷的程度。

3 炎癥反應(yīng)加重微血管功能障礙

心肌I/R損傷與血管表型有關(guān)，包括血管通透性增加、內(nèi)皮細(xì)胞炎癥、血管舒張和血管收縮因子之間的不平衡以及凝血和補(bǔ)體系統(tǒng)的激活。在糖尿病合并AMI的缺血期，缺氧的內(nèi)皮細(xì)胞由于高糖刺激和較低的環(huán)磷酸腺苷水平而通透性增加，促進(jìn)各種炎癥介質(zhì)的釋放，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，加重心肌I/R損傷[26]。其次，在I/R時(shí)，心肌組織補(bǔ)體系統(tǒng)被激活，促進(jìn)白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞黏附和血小板、白細(xì)胞聚集，進(jìn)一步加重I/R后的微血管功能障礙，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在微血管區(qū)介導(dǎo)微循環(huán)損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞、紅細(xì)胞或血小板的異型相互作用增強(qiáng)，加重I/R損傷[27]。糖尿病心肌發(fā)生I/R時(shí)，炎癥反應(yīng)會(huì)激活E-選擇素并發(fā)生極化，激活αMβ2整合素聚集在中性粒細(xì)胞表面，誘導(dǎo)循環(huán)中紅細(xì)胞或血小板聚集，從而影響中性粒細(xì)胞的黏附行為，導(dǎo)致微血管功能受損，加重心肌I/R損傷[28]。缺血心肌發(fā)生再灌注時(shí)血管舒張減弱，可導(dǎo)致“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象，加重心肌I/R損傷程度，而糖尿病又可以加重這一現(xiàn)象。研究顯示，在缺血性心肌損傷的糖尿病小鼠模型中，盡管成功開(kāi)放堵塞的冠狀動(dòng)脈，但I(xiàn)/R誘導(dǎo)微血管功能障礙仍明顯加重I/R損傷程度[29]。

4 炎癥反應(yīng)加重內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

胰島素分泌不足和/或胰島素抵抗是發(fā)生糖尿病兩大原因，由此引起的高血糖和高胰島素血癥會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和損傷。由于ROS/過(guò)氧亞硝酸鹽的產(chǎn)生導(dǎo)致一氧化氮生物利用度降低和生物分子損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，釋放損傷相關(guān)分子模式(Damage associated molecular patterns，DAMP)分子并激活TLR4通路，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，特定的DAMP信號(hào)會(huì)促進(jìn)高糖環(huán)境下AGEs形成，刺激RAGE、CD36和TLR4受體，增強(qiáng)核因子κB (Nuclear factor-κB，NF-κB)活性，顯著促進(jìn)糖尿病合并I/R的炎癥反應(yīng)程度，加重I/R損傷[30]。另外，糖尿病合并I/R時(shí)，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)濃度增加，促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生和免疫系統(tǒng)細(xì)胞的激活，且CRP對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有直接的促炎作用，誘導(dǎo)NF-κB和黏附分子的表達(dá)，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子釋放和白細(xì)胞黏附的增加，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，加重炎癥反應(yīng)和糖尿病I/R時(shí)心肌損傷[31-32]，這種損傷在糖尿病小鼠及糖尿病患者中均得以證實(shí)。

5 炎癥反應(yīng)導(dǎo)致抗血小板治療的低效性

糖尿病導(dǎo)致抗血小板低效性與糖尿病時(shí)炎癥反應(yīng)加重有關(guān)。阿司匹林在糖尿病環(huán)境下預(yù)防心血管疾病的有效性目前存疑，糖尿病患者血小板對(duì)阿司匹林抵抗的機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為與糖尿病導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)加重密不可分[5-7,33]。研究顯示，糖尿病合并AMI發(fā)生再灌注時(shí)，高糖刺激、胰島素抵抗以及線粒體功能障礙，會(huì)加重心肌炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致微循環(huán)改變障礙，誘導(dǎo)血小板聚集，促進(jìn)微血栓形成，從而降低抗血小板藥物的效果，加重糖尿病合并AMI時(shí)的心肌I/R損傷[33]。糖尿病心肌對(duì)P2Y12抑制劑存在耐藥性，糖尿病環(huán)境下的胰島素抵抗可能通過(guò)干擾P2Y12受體導(dǎo)致血小板高反應(yīng)性，使用氯吡格雷不足以克服糖尿病患者血小板反應(yīng)性增強(qiáng)的問(wèn)題，這種不足在糖尿病合并I/R尤為突出。雖然新型抗血小板藥物替格瑞洛能夠有效抑制糖尿病血小板異常高反應(yīng)性、降低血液黏稠度、下調(diào)AGEs濃度，可部分增強(qiáng)糖尿病抗血小板治療的效果，但因其TIMI大出血發(fā)生率更高，臨床中使用受限制。

6 糖尿病合并心肌I/R損傷的藥物干預(yù)現(xiàn)狀

控制炎癥反應(yīng)成為防治糖尿病合并AMI心肌I/R損傷的重要環(huán)節(jié)，雖然傳統(tǒng)的降糖藥物或抗炎藥物及心臟預(yù)處理策略對(duì)I/R損傷有一定預(yù)防作用，但在糖尿病患者中作用較弱[34]。新型降糖藥物可減少糖尿病合并AMI的再住院率及主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生率，2020年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)糖尿病診療指南推薦，無(wú)論糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平如何，只要伴隨動(dòng)脈硬化疾病，首先考慮應(yīng)用GLP-1(Glucagon-like peptide-1)受體激動(dòng)劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-glucose cotransporter-2,SGLT2)抑制劑[33]。首先，里程碑式的心血管結(jié)局試驗(yàn)(EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)[35]、CANVAS試驗(yàn)[36]和DECLARE-TIMI58試驗(yàn)[37])表明，SGLT2抑制劑可以降低有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者的心血管死亡率和心力衰竭住院率。SGLT2抑制劑可以減小糖尿病動(dòng)物模型中I/R損傷引起的心肌梗死面積[38]。SGLT2抑制劑心臟保護(hù)機(jī)制包括促進(jìn)STAT3磷酸化、減少心肌IL-6分泌和誘導(dǎo)一氧化氮合酶在缺血心肌中的表達(dá)，減輕糖尿病心肌的炎癥反應(yīng)。其次，GLP-1或GLP-1類(lèi)似物可以減小糖尿病及非糖尿病動(dòng)物模型中心肌梗死面積[39-40]。臨床研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑可以降低糖尿病合并ASCVD患者的心血管死亡率、非致死性再發(fā)心肌梗死以及非致死性卒中的發(fā)生率，可能機(jī)制為GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)激活GLP受體、蛋白激酶以及一氧化氮合酶磷酸化，激活細(xì)胞途徑和改變心肌代謝的調(diào)節(jié)途徑，減輕線粒體功能障礙，減少ROS生成，抑制炎癥因子的釋放和聚集，從而減輕糖尿病心肌的炎癥反應(yīng)，保護(hù)心肌細(xì)胞內(nèi)皮功能[41]。

7 結(jié)論

炎癥反應(yīng)與糖尿病加重心肌I/R損傷密切相關(guān)，降低各種心臟處理策略對(duì)糖尿病心肌I/R損傷的有效性，惡化糖尿病患者的預(yù)后。針對(duì)糖尿病環(huán)境下的炎癥反應(yīng)、相關(guān)炎癥細(xì)胞及介質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、微循環(huán)功能障礙等共同信號(hào)分子和效應(yīng)器的綜合治療方法，可能作為減輕糖尿病心肌I/R損傷的重要策略。仍需進(jìn)行大量的臨床和基礎(chǔ)工作來(lái)探索炎癥反應(yīng)在糖尿病加重心肌I/R損傷中的作用，以尋求新的治療方法來(lái)減輕糖尿病心肌I/R損傷，改善糖尿病患者的預(yù)后。