盧香連 鄒方強(qiáng) 彭洪 伍海艷 邱吉明

圍絕經(jīng)期指婦女絕經(jīng)期前后，從生育期過(guò)渡到老年期。圍絕經(jīng)期綜合征也叫更年期綜合征，其癥狀為卵巢功能衰退導(dǎo)致的中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂及神經(jīng)心理癥狀異常等，主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、骨質(zhì)疏松等[1]。圍絕經(jīng)期婦女軀體不適，易出現(xiàn)焦慮、易激惹、煩躁等情緒，引發(fā)焦慮抑郁障礙，影響機(jī)體激素水平。臨床治療圍絕經(jīng)期綜合征伴焦慮障礙可從分別治療圍絕經(jīng)期綜合征、焦慮障礙開(kāi)始，為患者實(shí)施雌孕激素替代療法，一般來(lái)說(shuō)是補(bǔ)足雌孕激素。既往研究證實(shí)，雌孕激素替代療法可調(diào)節(jié)激素狀態(tài)，緩解圍絕經(jīng)期綜合征癥狀，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)增加陰道出血、乳房腫脹等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。阿普唑侖片為苯二氮類(lèi)藥物，可有效防治焦慮。目前通過(guò)為患者采取雌孕激素替代療法聯(lián)合阿普唑侖片治療圍絕經(jīng)期綜合征伴焦慮障礙的研究較少。本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)贛州市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科門(mén)診或住院收治的70 例圍絕經(jīng)期綜合征患者進(jìn)行研究，進(jìn)而明確雌孕激素替代療法聯(lián)合阿普唑侖片治療圍絕經(jīng)期綜合征伴焦慮障礙的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一 般資料 選取2019 年1 月-2020 年12 月本院婦產(chǎn)科門(mén)診或住院收治的70 例圍絕經(jīng)期綜合征伴焦慮障礙患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合文獻(xiàn)[3]《中華婦產(chǎn)科學(xué)》中更年期綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，月經(jīng)紊亂＞3 個(gè)月或停經(jīng)；（2）符合文獻(xiàn)[4]《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》中焦慮障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；（2）既往行卵巢、子宮切除術(shù)，不明原因致陰道流血未愈；（3）入組前服用激素；（4）藥物過(guò)敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組，每組35 例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)，患者及家屬均已知曉本研究并已簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 對(duì)照組采用雌孕激素替代療法，給予戊酸雌二醇片（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20030089，規(guī)格：1 mg）口服，1 mg/d，連續(xù)用藥21 d。從治療第12 天開(kāi)始加服地屈孕酮片（達(dá)芙通，生產(chǎn)廠家：Abbott Biologicals B.V.，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170221，規(guī) 格：10 mg），10 mg/次，2 次/d，連續(xù)用藥10 d。28 d 為一個(gè)周期，持續(xù)治療3 個(gè)周期。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用阿普唑侖片（生產(chǎn)廠家：湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H43020578，規(guī)格：0.4 mg）口服，0.4 mg/次，1 次/d，連續(xù)治療3 d 后可酌情按需增加用量，最大劑量0.8 mg/d。治療時(shí)間為3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組臨床療效：參照更年期綜合評(píng)分法（Kupperman 評(píng)分）明確患者圍絕經(jīng)期病癥情況，總分0～51 分，輕度：15～20 分，中度：21～35 分，重度：＞35 分，分 數(shù)越高癥狀越嚴(yán)重[5]。根據(jù)評(píng)分治療效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為痊愈、顯效、有效、無(wú)效。痊愈：患者基礎(chǔ)體征變化。病癥表現(xiàn)基本消失，相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常，Kupperman 評(píng)分降低＞90%；顯效：體征、癥狀明顯改善，Kupperman 評(píng)分降低70%～90%；有效：激素水平改善，評(píng)分下降≥30%且＜70%；無(wú)效：患者體征病癥沒(méi)有明顯改善、且呈現(xiàn)惡化趨向評(píng)分降低幅度＜30%?？傆行?痊愈+顯效+有效。（2）比較兩組血清激素水平。治療前后檢測(cè)患者激素水平，于月經(jīng)后5 d 空腹12 h 之后抽取靜脈血10 mL，3 000 r/min 離心分離血清，置于-20 ℃冰箱中，至樣本集中后，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清促卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2），采用化學(xué)發(fā)光免疫檢測(cè)法檢測(cè)促黃體生成素（LH）水平[6]。（3）比較兩組焦慮程度。記錄治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分，分為軀體性（7～13 項(xiàng)）、精神性（1～6 和14 項(xiàng)）2 類(lèi)。采用5 級(jí)評(píng)分法，從無(wú)癥狀到極重分別計(jì)為0～4 分?？偡帧?9 分為嚴(yán)重焦慮，≥21 分為明顯焦慮，≥14 分為肯定有焦慮，≥7 分為可能有焦慮，＜7 分為無(wú)焦慮癥狀。（4）比較兩組生活質(zhì)量。采用圍絕經(jīng)期綜合征生活質(zhì)量表（MENQOL）評(píng)分，包括血管舒縮癥狀、社會(huì)心理癥狀、軀體癥狀、生殖內(nèi)分泌癥狀4 個(gè)維度，共29 項(xiàng)，各維度均為0～6 分，總分0～174 分，分?jǐn)?shù)越高表明癥狀越嚴(yán)重、生活質(zhì)量越差。（5）比較兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，包括5-羥色胺（5-HT），β-內(nèi)啡肽（β-EP），去甲腎上腺素（NE）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，性別、臨床療效等計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；年齡、病程、血清激素水平、HAMA 評(píng)分等計(jì)量資料以（）表示，比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組年齡46～55 歲，平均（51.62±4.13）歲，病程6～32 個(gè)月，平均（24.73±2.86）個(gè)月；Kupperman 評(píng)分18～37 分，平均（26.12±3.28）分。觀察組年齡47～54 歲，平均（51.37±4.27）歲，病 程5～33 個(gè) 月，平 均（24.79±2.87）個(gè)月；Kupperman 評(píng)分19～36 分，平均（26.58±3.15）分。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 與對(duì)照組（77.14%）相比，觀察組治療總有效率（94.29%）較高（χ2=4.200，P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組E2、FSH、LH 水平比較 治療前，兩組E2、FSH、LH 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組LH、FSH 均低于對(duì)照組，E2高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組E2、FSH、LH水平比較（）

表2 兩組E2、FSH、LH水平比較（）

2.4 兩組HAMA 評(píng)分比較 治療前，兩組HAMA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組HAMA 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組HAMA評(píng)分比較[分，（）]

表3 兩組HAMA評(píng)分比較[分，（）]

2.5 兩組MENQOL 評(píng)分比較 兩組治療前MENQOL 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組MENQOL 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組MENQOL評(píng)分比較[分，（）]

表4 兩組MENQOL評(píng)分比較[分，（）]

2.6 兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 治療前，兩組5-HT、β-EP、NE 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組5-HT、β-EP 水平均高于對(duì)照組，NE 水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較[ng/L，（）]

表5 兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較[ng/L，（）]

3 討論

圍絕經(jīng)期是女性重要生理階段，絕經(jīng)前后卵巢功能衰退，雌激素水平下降，引起下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)，進(jìn)而影響植物神經(jīng)中樞和它支配的各臟器功能，導(dǎo)致植物神經(jīng)功能紊亂，出現(xiàn)精神心理障礙癥狀[7]。圍絕經(jīng)期綜合征特征性表現(xiàn)為生理、心理改變，大多數(shù)患者伴神經(jīng)衰弱癥狀、情緒波動(dòng)，嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量[8]。圍絕經(jīng)期綜合征患者焦慮障礙發(fā)生率高于其他年齡段女性，焦慮障礙發(fā)病機(jī)制和雌激素水平下降與神經(jīng)遞質(zhì)分泌、釋放、降解異常有關(guān)[9]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組5-HT、β-EP 水平均高于對(duì)照組，NE 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），提示雌孕激素替代療法聯(lián)合阿普唑侖片可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平。分析原因?yàn)椋捍圃屑に靥娲煼?lián)合阿普唑侖片可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，調(diào)節(jié)自由基代謝，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，延緩衰老[6]。下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂為圍絕經(jīng)期綜合征主要發(fā)病因素，會(huì)引起FSH、LH 水平升高，還會(huì)導(dǎo)致下丘腦單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌失調(diào)，其中5-HT、NE 為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)精神行為調(diào)節(jié)因子[10]。圍絕經(jīng)期雌激素和孕激素合成、分泌紊亂，影響大腦遞質(zhì)和受體進(jìn)而導(dǎo)致5-HT、β-EP降低，伴發(fā)焦慮障礙[11]。圍絕經(jīng)期婦女卵巢功能衰退，雌激素水平下降，引起NE 等中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)濃度增加，導(dǎo)致神經(jīng)精神癥狀和植物神經(jīng)功能失調(diào)癥狀的出現(xiàn)[12]。另外，觀察組生活質(zhì)量評(píng)分低于對(duì)照組；與對(duì)照組（77.14%）相比，觀察組治療總有效率（94.29%）較高（P＜0.05），提示雌孕激素替代療法聯(lián)合阿普唑侖片治療圍絕經(jīng)期綜合征伴焦慮障礙效果顯著，可改善患者生活質(zhì)量。圍絕經(jīng)期綜合征患者出現(xiàn)卵巢功能弱化現(xiàn)象，雌激素分泌異常，加速骨質(zhì)丟失，適當(dāng)予以外源性激素補(bǔ)充，可緩解圍絕經(jīng)期綜合征癥狀、調(diào)理內(nèi)分泌紊亂、恢復(fù)血脂代謝功能、強(qiáng)化心血管功能、預(yù)防骨質(zhì)疏松等[13-14]。雌孕激素替代療法為圍絕經(jīng)期綜合征主要治療方式，廣泛應(yīng)用于臨床，長(zhǎng)期行雌孕激素藥物注射或針對(duì)性激素補(bǔ)充，只可在短期內(nèi)改善癥狀，引發(fā)激素病理性波動(dòng)，導(dǎo)致癌變，所以通常采用小劑量雌孕激素治療[15-16]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者FSH、LH水平均降低，E2水平升高；且觀察組LH、FSH 均低于對(duì)照組，E2高于對(duì)照組（P＜0.05），提示雌孕激素替代療法聯(lián)合阿普唑侖片治療可調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期綜合征患者激素水平。E2可調(diào)節(jié)患者生殖器性功能，LH 可促進(jìn)卵巢分泌雌激素，F(xiàn)SH 可加速成熟卵泡生長(zhǎng)[17]。圍絕經(jīng)期綜合征患者出現(xiàn)卵巢功能弱化現(xiàn)象，導(dǎo)致FSH、LH、E2等性激素分泌紊亂，予以適當(dāng)外源性激素補(bǔ)充（戊酸雌二醇、地屈孕酮替代治療），可有效調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，改善激素異常，保持正常生理狀態(tài)[18]。

通過(guò)此次研究可知，兩組患者治療后焦慮評(píng)分均較低，且觀察組評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），提示雌孕激素替代療法聯(lián)合阿普唑侖片治療可減輕圍絕經(jīng)期綜合征患者焦慮程度。圍絕經(jīng)期女性中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)紊亂發(fā)病因素有生理、激素異常、卵巢功能衰退等，長(zhǎng)期心理壓力過(guò)大，致使代謝失調(diào)、植物神經(jīng)紊亂。阿普唑侖直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，刺激γ-氨基丁酸（GABA）與GABA 受體結(jié)合，致使氯離子通道開(kāi)放、細(xì)胞超極化，GABA 還能有效調(diào)節(jié)患者神經(jīng)元，抑制神經(jīng)突觸活動(dòng)，從而使神經(jīng)元興奮度下調(diào)，減輕負(fù)面情緒，還可有效降壓[19-20]。

綜上所述，雌孕激素替代療法聯(lián)合阿普唑侖片治療圍絕經(jīng)期綜合征伴焦慮障礙患者可提高效果，維持激素水平，改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，提高生活質(zhì)量，減輕焦慮程度，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。