梁桂敏 邵寧 王瑩 蘇冬雪 柳杰

多囊卵巢綜合征（PCOS）是婦科常見病[1]。有研究數(shù)據(jù)顯示，臨床50%～75%的PCOS 患者存在肥胖癥狀，肥胖型PCOS 不僅會(huì)增加患者心腦血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且會(huì)進(jìn)一步加快PCOS 病情進(jìn)展速度，增加臨床治療難度[2]。克羅米芬是臨床治療PCOS 的常用藥物，可促進(jìn)PCOS 患者卵泡生長(zhǎng)，改善患者閉經(jīng)、經(jīng)期異常等臨床癥狀[3]。但克羅米芬作用靶點(diǎn)較為單一，其單獨(dú)用藥時(shí)患者個(gè)體療效差異較大，治療效果并不理想。二甲雙胍是一種常用的口服降糖類藥物，具有降低肝糖輸出、增加特定組織對(duì)胰島素的敏感性等作用，近年來(lái)有研究將其運(yùn)用于常規(guī)PCOS 的治療中并獲得了滿意療效[4]。但關(guān)于二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療肥胖型PCOS 的研究較少，對(duì)于患者脂代謝水平與性腺功能的影響尚不明確。鑒于此，本研究探討二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療肥胖型PCOS 的臨床價(jià)值及對(duì)患者脂代謝水平與性腺功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月-2021 年1 月哈爾濱市第一醫(yī)院60 例肥胖型PCOS 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[5]《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》中PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)超聲檢查可見其卵巢體積腫大且有多囊性改變；體重指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2；睪酮＞2.44 nmol/L、促黃體生成素/卵泡刺激素≥2.5、稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；近3 個(gè)月未使用過(guò)激素類藥物治療；有性生活；年齡＜60 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性生殖系器質(zhì)性病變；合并糖尿病、甲狀腺病變等其他內(nèi)分泌疾?。幌忍煨匀旧w異常病變；流產(chǎn)次數(shù)≥3 次；合并精神/心理疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（30 例）與研究組（30 例）?；颊咧榍易栽竻⑴c均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患者治療期間均嚴(yán)格控制飲食，指導(dǎo)患者清淡飲食，禁止進(jìn)食高油高糖高熱量的食物，限制每餐總量；同時(shí)指導(dǎo)患者進(jìn)行適量的有氧運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度以舒適為主，每周有氧運(yùn)動(dòng)總時(shí)長(zhǎng)應(yīng)大于210 min。除基礎(chǔ)飲食與運(yùn)動(dòng)干預(yù)外，對(duì)照組患者給予克羅米芬（生產(chǎn)廠家：廣州康和藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44021970，規(guī)格：50 mg），餐后30 min 服用，100 mg/d，療程3 個(gè)月。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合二甲雙胍（生產(chǎn)廠家：上海信誼天平藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020246，規(guī)格：0.25 g）治療，給予二甲雙胍片，0.5 g/次，3 次/d，療程3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）血糖指標(biāo)：治療前后測(cè)量?jī)山M空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）水平：采用自動(dòng)血糖測(cè)量?jī)x器測(cè)定。（2）脂代謝指標(biāo)：治療前后清晨空腹抽取患者靜脈血5 mL，離心分離血漿后保存于-20 ℃冰箱中待檢。檢測(cè)指標(biāo)包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），均采用全自動(dòng)化分析儀測(cè)定，測(cè)定步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書執(zhí)行。（3）性腺功能：治療前后檢測(cè)患者黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、卵泡刺激素（FSH），測(cè)定儀器采用全自動(dòng)酶標(biāo)儀，用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書執(zhí)行。（4）臨床療效評(píng)價(jià)：治療結(jié)束后評(píng)價(jià)兩組的臨床療效，療效標(biāo)準(zhǔn)，顯效：月經(jīng)周期、月經(jīng)量均恢復(fù)正常，多毛癥狀顯著改善，F(xiàn)PG＜7 mmol/L 且2 h PG＜11 mmol/L；有效：月經(jīng)周期基本正常，無(wú)閉經(jīng)癥狀，F(xiàn)PG＜7 mmol/L 且 2 h PG＜11 mmol/L；無(wú)效：不滿足上述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]?？傆行?顯效+有效。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：比較兩組治療期間惡心、眩暈、皮疹等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，滿足正態(tài)性且組間方差齊性的計(jì)量資料（年齡、BMI、病程、LH、T、E2、FSH、TG、LDL-C、TC）用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（不良反應(yīng)、性別、臨床療效）以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組：年齡25～60 歲，平均（42.50±17.50）歲；病程1～5 年，平均（3.00±2.00）年；BMI 28～32 kg/m2，平均（30.20±2.20）kg/m2。研究組：年齡26～62 歲，平均（44.00±18.00）歲；病 程0.5～4.8 年，平 均（2.65±2.15）年；BMI 28～32 kg/m2，平均（30.50±2.20）kg/m2。兩組患者基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組血糖指標(biāo)比較 治療前兩組的FPG、2 h PG水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組的FPG、2 h PG 水平均低于本組治療前，且研究組的FPG、2 h PG 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血糖改善情況比較[mmol/L，（）]

表1 兩組血糖改善情況比較[mmol/L，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組脂代謝指標(biāo)比較 治療前兩組的LDL-C、TC、TG、HDL-C 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組的LDL-C、TC、TG 水平均低于本組治療前，HDL-C 水平均高于本組治療前，且治療后研究組的LDL-C、TC、TG 水平均低于對(duì)照組，HDL-C 水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組脂代謝指標(biāo)比較[mmol/L，（）]

表2 兩組脂代謝指標(biāo)比較[mmol/L，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組性腺功能改善情況比較 治療前兩組的LH、FSH、T、E2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組的LH、FSH、T 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后的E2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組性腺功能改善情況比較（）

表3 兩組性腺功能改善情況比較（）

2.5 兩組臨床療效比較 研究組的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.741，P=0.017），見表4。

表4 兩組臨床療效比較[例，（%）]

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.185，P=0.667），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例，（%）]

3 討論

PCOS 是婦科常見疾病，代謝異常和/或內(nèi)分泌紊亂是引發(fā)本病的主要原因，臨床患者主要表現(xiàn)為經(jīng)期異常、閉經(jīng)、多毛、體重增加等癥狀或體征[6-8]。PCOS 一方面會(huì)對(duì)患者生殖功能造成影響，影響患者家庭和諧；另一方面也會(huì)導(dǎo)致患者代謝失調(diào)和代謝功能紊亂，增加患者糖尿病、冠心病等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。肥胖是PCOS 的常見癥狀，而肥胖型PCOS 患者預(yù)后質(zhì)量較非肥胖型患者相對(duì)更差，這是由于伴隨肥胖會(huì)進(jìn)一步影響患者代謝及內(nèi)分泌平衡，增加患者臟器受累程度[12]。因此制訂科學(xué)的治療方案提高肥胖型PCOS 治療效果，改善患者預(yù)后水平是臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。目前，臨床治療肥胖型PCOS 主要以促發(fā)排卵、調(diào)整月經(jīng)周期、減輕胰島素抵抗、減少雄激素分泌等為主要原則，同時(shí)通過(guò)飲食與運(yùn)動(dòng)干預(yù)控制患者能量攝入與消耗，達(dá)到改善患者臨床質(zhì)量[13]?？肆_米芬可通過(guò)干擾內(nèi)源性雌激素的負(fù)反饋進(jìn)而起到刺激排卵的作用，可改善PCOS 患者性腺功能[14]。二甲雙胍則能有效改善肥胖型PCOS 患者胰島素抵抗，提高患者葡萄糖利用效率進(jìn)而改善患者肥胖癥狀，提高患者預(yù)后水平[15]。

鑒于以上原因，本研究探討二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療肥胖型PCOS 的效果及對(duì)患者脂代謝、性腺功能的影響，結(jié)果顯示，治療后研究組的LDL-C、TC、TG 水平均低于對(duì)照組，HDL-C 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），表明二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬可有效改善肥胖型PCOS 患者脂代謝水平，與袁曉雁等[16]的研究對(duì)應(yīng)。結(jié)果顯示，治療后研究組的LH、FSH、T 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），其中LH 升高會(huì)刺激卵泡膜細(xì)胞，使其功能亢進(jìn)，增加高雄激素血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而高雄激素會(huì)導(dǎo)致T 濃度升高，從而促進(jìn)葡萄糖載體蛋白功效下降與數(shù)量減少；結(jié)果表明二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬可改善肥胖型PCOS 患者性腺功能，與張學(xué)蘭[17]的研究相符。此外，研究組的治療總有效率（90.00%）高于對(duì)照組（70.00%），表明二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療肥胖型PCOS 的療效優(yōu)于克羅米芬單獨(dú)治療。分析兩組以上結(jié)果差異的可能機(jī)制：（1）盡管克羅米芬具有抑制促性腺激素分泌、改善卵巢排卵、降低雄性激素等多種作用，但其對(duì)于肥胖型PCOS 患者胰島素抵抗與血糖水平的調(diào)節(jié)效果欠佳，因此其單獨(dú)用藥時(shí)仍存在一定局限性。（2）二甲雙胍可有效降低外周胰島素水平，其作為胰島素增敏劑還能減少肝糖原異生的作用，改善胰島素抵抗，進(jìn)而有效改善肥胖型PCOS 患者血脂代謝水平與性腺功能，降低患者臟器受累程度，改善患者臨床癥狀[18]。（3）克羅米芬聯(lián)合二甲雙胍不僅強(qiáng)化了克羅米芬的促排卵作用，也有效改善了患者糖代謝水平與葡萄糖利用效率，發(fā)揮了兩藥的協(xié)同作用進(jìn)而提高了肥胖型PCOS 患者預(yù)后水平。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合克羅米芬治療肥胖型PCOS 的效果確切，可有效改善患者性腺功能與脂代謝水平，安全性高且經(jīng)濟(jì)適用性強(qiáng)，具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。