王文莉 袁忠 萬莉芳 黃莉 黃志華

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是以患者機體骨元素減少，骨結(jié)構(gòu)發(fā)生改變?yōu)橹鞯穆源x性疾病。骨折是該類患者最容易發(fā)生的不良事件，在OP 患者受到碰撞、跌倒時容易出現(xiàn)，導(dǎo)致患者不能下地活動，發(fā)生一系列其他并發(fā)癥，給患者生活帶來較大的影響。流行病調(diào)查發(fā)現(xiàn)，OP 骨折患者的部位以脊椎、髖部為主，患者致殘、致死率較高[1]。骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折（osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）易發(fā)人群為中老年人群，患者主要出現(xiàn)腰部疼痛，以脊椎功能受限為特點。臨床治療的目的是恢復(fù)患者骨折部位連續(xù)性，加快康復(fù)[2]。

目前OVCF 的治療方法以手術(shù)為主，可加快骨折處愈合而改善疼痛。然而術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療對維持手術(shù)效果及避免臨近椎體塌陷具有重要意義[3]。骨化三醇常用于臨床治療絕經(jīng)后OP 及佝僂病，具有良好的補鈣效果。維生素K2能夠調(diào)控破骨細胞與成骨細胞之間平衡，減少骨破壞[4]。文獻[5]顯示，OVCF 患者機體免疫T 淋巴細胞出現(xiàn)動態(tài)失衡，患者免疫功能遭到破壞，但目前對于OVCF 術(shù)后變化及意義尚待深入挖掘。所以，本研究探討骨化三醇聯(lián)合維生素K2對OVCF 經(jīng)皮椎體形成術(shù)后效果及免疫指標的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年4 月-2019 年5 月南昌市洪都中醫(yī)院收治的76 例接受經(jīng)皮椎體形成術(shù)治療的OVCF 患者。納入標準：（1）符合文獻[6]中OVCF 診斷標準；（2）年齡≥18 歲；（3）OVCF 發(fā)病時間少于14 d；（4）神經(jīng)功能無損傷。排除標準：（1）肝腎代謝異常；（2）臨床信息不全；（3）認知功能喪失。采用信封法將患者分為單純組和聯(lián)合組，比例1∶1，均38 例。本研究均不違背本院醫(yī)學(xué)倫理規(guī)定，患者了解本研究內(nèi)容并堅持完成。

1.2 方法 單純組服用骨化三醇膠丸（生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20100056，規(guī)格：0.25 μg），0.25 μg/次，1 次/d。聯(lián)合組在單純組治療方案上口服維生素K2軟膠囊（生產(chǎn)廠家：杭州養(yǎng)生堂保健品有限公司，批準文號：食健備G201933000641，規(guī)格：0.38 g），1 粒/次，3 次/d。所有患者住院期間進行血常規(guī)、X 線及CT檢查，經(jīng)皮椎體形成術(shù)后均藥物治療6 個月。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）臨床療效。臨床療效參考文獻[6]，顯效：患處愈合較好，胸腰椎壓縮功能大部分恢復(fù)正常；有效：患處部位逐漸改善愈合；腰椎形態(tài)改善，腰部痛覺減輕；無效：上述癥狀均無改善?？傆行?顯效+有效。（2）骨代謝指標。治療前后，空腹8 h 次日抽取肘部靜脈血5 mL，其中2 mL 分離血清，剩余3 mL 進行抗凝處理，超低溫保存。酶聯(lián)免疫吸附法檢測骨堿性磷酸酶（BALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP5b）及Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽（CTX-Ⅰ）水平，采用放射免疫法檢測骨鈣素（BGP）水平，試劑盒均購自上海恒遠生物科技有限公司。（3）血清T 淋巴細胞水平檢測。采樣2 h 內(nèi)用PBS 液1∶1 稀釋抗凝血樣，在DMEM 培養(yǎng)基中將淋巴細胞濃度調(diào)整為2×106個/L，30 min 后加入CD3+、CD4+、CD8+抗體，閉關(guān)靜止20 min，離心后使用PBS 緩沖液清洗2 次，并且使用流式細胞儀對細胞進行自動分析。流式細胞儀購自吉源生物。（4）椎體骨折恢復(fù)情況。治療前后，測量胸腰椎側(cè)位X 線片上傷椎上位椎體上終板線的垂線與傷椎下位椎體下終板線垂線的交角，即傷椎后凸Cobb 角，累及雙椎體患者取平均值。（5）不良反應(yīng)。對單純組和聯(lián)合組患者治療期間出現(xiàn)的發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等現(xiàn)象進行觀察并記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0 軟件對本研究數(shù)據(jù)進行分析，骨代謝、T 淋巴細胞及Cobb 角等計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；臨床療效、不良反應(yīng)等計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組療效比較 聯(lián)合組總有效率為92.11%，高于單純組的78.95%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.657，P=0.103），見表2。

表2 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組骨代謝指標比較 治療前，兩組BGP、BALP、TRACP5b、CTX-Ⅰ水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組BGP 水平均高于治療前，TRACP5b、BALP 及CTX-Ⅰ水平均低于治療前，且聯(lián)合組BGP 水平高于單純組，TRACP5b、BALP 及CTX-Ⅰ水平均低于單純組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組骨代謝指標比較（）

表3 兩組骨代謝指標比較（）

表3（續(xù)）

2.4 兩組T 淋巴細胞水平比較 治療前，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于治療前，且聯(lián)合組均高于單純組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組T淋巴細胞水平比較（）

表4 兩組T淋巴細胞水平比較（）

表4（續(xù)）

2.5 兩組Cobb 角比較 治療前，兩組Cobb 角比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組Cobb 角均低于治療前（P＜0.05）。治療后，兩組Cobb角比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組Cobb角比較[°，（）]

表5 兩組Cobb角比較[°，（）]

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 單純組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.16%（5/38），聯(lián)合組為15.79%（6/38）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.239，P=0.625）。

3 討論

OVCF 多發(fā)生于中老年人群，隨著年齡增長自身免疫能力降低，骨折后OVCF 患者因為疼痛、不能自主活動及多種原因?qū)е禄颊邩O易出現(xiàn)負面情緒，延長住院時間，加大患者家庭經(jīng)濟負擔(dān)[7]。手術(shù)可顯著改善OVCF 患者臨床癥狀，減輕疼痛，但術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療配合對維持手術(shù)效果，避免椎體高度再缺失，控制疼痛復(fù)發(fā)或臨近椎體再骨折風(fēng)險具有積極意義，是此類患者綜合治療的重要環(huán)節(jié)[8]。然而目前對于術(shù)后骨質(zhì)疏松治療尚無統(tǒng)一方案，本研究通過對OVCF 患者口服骨化三醇聯(lián)合維生素K2的療效進行觀察研究，探索適用性更好的術(shù)后骨質(zhì)疏松治療方案。

本研究顯示，聯(lián)合組療效優(yōu)于單純組。骨化三醇能夠?qū)C體內(nèi)鈣、磷進行調(diào)節(jié)，加快腸道對鈣元素的吸收，促進骨形成，提高骨鈣化，減少骨疼痛及肌肉疼痛[9-10]。作為國內(nèi)骨質(zhì)疏松治療指南的推薦藥物，維生素K2能夠調(diào)節(jié)骨鈣素的羧基化，從而增加成骨量、促進骨質(zhì)礦化，同時還能夠抑制骨細胞程序性死亡，較少骨破壞[10]。薈萃研究顯示，無論年齡和性別，骨質(zhì)疏松患者補充維生素K2半年后，均能夠顯著增加腰椎骨密度[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，骨化三醇聯(lián)合維生素K2治療OVCF 術(shù)后患者血清中BGP 表達升高，TRACP5b、BALP 及CTX-Ⅰ表達均降低，提示兩者聯(lián)合可改善骨代謝，提高骨密度。BGP 在一定程度上反映機體的骨活量，OVCF患者BGP 水平下降，腰椎骨強度降低，不利于術(shù)后恢復(fù)及相鄰椎體保護[12]。BALP 表示血清骨堿性磷酸酶，臨床上測定堿性磷酸酶主要用于骨骼、肝膽系統(tǒng)疾病的診斷和鑒別診斷，在出現(xiàn)骨骼疾病如佝僂病、軟骨病中BALP 水平顯著升高。采用骨化三醇聯(lián)合維生素K2能夠提高新骨形成，促進骨細胞增加，降低BALP 表達[13]。TRACP5b 可由巨噬細胞或破骨細胞分泌，既往觀察研究顯示TRACP5b可作為椎體骨折的標志物[14]。OVCF 患者血清中TRACP5b 降低可抑制骨吸收，而骨化三醇可直接作用于組織無須活化，且無蓄積作用，不會引起維生素D 中毒，下調(diào)TRACP5b 表達，利于OVCF 患者椎體骨穩(wěn)定[15]。CTX-Ⅰ是人體最豐富的膠原蛋白形式，是骨中唯一的膠原成分，可較好反映骨轉(zhuǎn)化和骨吸收的程度，當(dāng)血清中血清CTX-Ⅰ升高時表示骨轉(zhuǎn)換加快。骨化三醇可抑制骨的吸收和促進骨的形成，抑制骨吸收而降低CTX-Ⅰ表達。

骨折發(fā)生后機體免疫功能降低，主要表現(xiàn)在炎癥反應(yīng)增加及T 淋巴細胞失衡[16]。OVCF 發(fā)生后機體體液免疫紊亂，T 淋巴細胞CD3+、CD4+細胞及CD4+/CD8+水平占比降低，一定程度反映了機體免疫功能下降[17]。本研究表示，聯(lián)合組患者免疫功能優(yōu)于單純組。維生素K2具有廣泛的生理活性，對免疫及代謝具有一定作用。骨化三醇聯(lián)合維生素K2能夠增加免疫，提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，維持免疫環(huán)境穩(wěn)定的功能，改善患者的免疫功能[18]。同時聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況與單純組相似。不同于其他抗骨質(zhì)疏松藥物，維生素K2作為內(nèi)源性物質(zhì)，具有極寬的用藥窗，即使大劑量下在不同年齡人群均為顯示明顯的不良反應(yīng)，同時脂溶性特質(zhì)不受進食影響，口服給藥限制少，依從性好，利于聯(lián)合方案的推廣應(yīng)用[19]。

綜上所述，骨化三醇聯(lián)合維生素K2能改善OVCF 患者術(shù)后骨密度，提高免疫能力，安全性高，是值得臨床應(yīng)用的術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療方案。