戎成振，盧家忠，呂新才，張 標(biāo)，潘登月，潘強(qiáng)強(qiáng)，陶真浩，楊靜靜，賈蕾蕾，馬蕾蕾

近年來(lái)，我國(guó)急性心肌梗死的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，且死亡率居高不下[1]。急性心肌梗死是一類(lèi)因冠狀動(dòng)脈(冠脈)堵塞血供突然中斷導(dǎo)致心肌缺血壞死的臨床常見(jiàn)疾病，主要表現(xiàn)為持續(xù)性胸悶胸痛、惡心嘔吐、心律失常、休克等癥狀[2]。心肌梗死病人缺血程度較重時(shí)，會(huì)出現(xiàn)損傷性圖形改變，主要表現(xiàn)為ST段抬高。對(duì)于ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)病人，改善心肌灌注是目前改善微循環(huán)最有效的治療手段[3]。急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是改善心肌缺血灌注最主要手段，但缺血再灌注仍會(huì)對(duì)心肌產(chǎn)生損傷，其中室性心律失常是術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響病人預(yù)后[4]。穩(wěn)心顆粒是臨床常用的抗心律失常藥物，可以延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程(APD)，從而阻斷折返形成；并且可以增加冠脈血流量，降低心肌耗氧量，可通過(guò)增加冠脈血流量、消除折返沖動(dòng)、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)紊亂等途徑治療心律失常[5]。尼可地爾是通過(guò)類(lèi)硝酸酯作用和KATP通道開(kāi)放作用,可以有效地降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而舒張血管，增加血流供應(yīng)，緩解心絞痛，具有擴(kuò)張大冠脈和微小冠脈的雙重作用，被證實(shí)對(duì)PCI術(shù)后心律失常具有一定的防治作用[6]。但目前國(guó)內(nèi)外尚未有關(guān)于對(duì)穩(wěn)心顆粒聯(lián)合尼可地爾能否改善STEMI病人行PCI后室性心律失常的報(bào)道?；诖耍狙芯繑M探討穩(wěn)心顆粒聯(lián)合尼可地爾對(duì)STEMI病人行急診PCI后室性心律失常的影響，旨在為改善STEMI病人預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2020年9月至2021年5月期間我院收治的120例行急診PCI的STEMI病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》中STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)發(fā)病時(shí)間<12 h；(4)近3個(gè)月未使用過(guò)抗心律失常藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往心肌梗死史或PCI史；(2)Killip分級(jí)≥Ⅲ級(jí)；(3)合并嚴(yán)重肝、腎功能損害；(4)合并惡性腫瘤或血液、感染性疾病；(5)合并甲狀腺功能亢進(jìn)、電解質(zhì)紊亂；(6)近3個(gè)月未使用過(guò)抗炎、類(lèi)固醇類(lèi)等藥物；(7)對(duì)穩(wěn)心顆?；蚰峥傻貭栠^(guò)敏者；(8)妊娠期及哺乳期婦女。所有病人及其家屬均對(duì)研究知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為對(duì)照組、穩(wěn)心顆粒組、尼可地爾組和聯(lián)合組，各30例。4組病人一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見(jiàn)表1)。

表1 4組病人一般資料比較

分組n實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)總膽固醇/三酰甘油/低密度脂蛋白/高密度脂蛋白/空腹血糖/同型半胱氨酸/(mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) 用藥情況阿司 氯吡他汀類(lèi)硝酸酯類(lèi)β-受體 鈣通道血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/ 匹林 格雷 拮抗劑阻滯劑 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 對(duì)照組305.67±0.943.02±1.842.74±0.722.13±0.726.74±3.0426.32±3.94 3030302518 16 21穩(wěn)心顆粒組305.53±0.732.76±1.232.70±0.662.03±0.657.32±3.2126.53±2.70 3030302118 15 20尼可地爾組305.32±0.453.25±1.102.91±0.571.94±0.837.50±2.4226.73±3.71 3030302416 16 24聯(lián)合組305.72±0.312.95±0.942.93±0.472.18±0.538.02±3.0326.57±3.18 3030302617 17 21F—2.240.701.090.720.970.07 0.00*0.00*0.00*2.92*0.38*0.27*1.48*P—>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05MS組內(nèi)— 0.429 1.748 0.375 0.478 8.646 11.673 ———————

1.2 方法 參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》對(duì)所有入院病人予以抗血小板類(lèi)、硝酸酯類(lèi)、他汀類(lèi)等藥物穩(wěn)定病情，并完善生命體征監(jiān)測(cè)和相關(guān)檢查，于病人家屬簽署手術(shù)知情同意書(shū)后即刻行急診PCI搶救，并記錄病人臨床資料。對(duì)照組病人術(shù)后給予安慰劑口服；穩(wěn)心顆粒組病人術(shù)后即刻給予穩(wěn)心顆粒(產(chǎn)地：山東步長(zhǎng)制藥股份有限公司；批號(hào)：2007142；規(guī)格：每袋5 g)開(kāi)水沖服，1袋/次，3次/天；尼可地爾組病人給予尼可地爾片(產(chǎn)地：西安漢豐藥業(yè)有限責(zé)任公司；批號(hào)：2009181；規(guī)格：5 mg)口服，每次5 mg，3次/天；聯(lián)合組病人給予相同批號(hào)的穩(wěn)心顆粒、尼可地爾聯(lián)合治療，用法用量同穩(wěn)心顆粒組和尼可地爾組。

1.3 觀察指標(biāo) (1)室性心律失常發(fā)生情況。采用 HOLTER(24 h動(dòng)態(tài)心電分析系統(tǒng))進(jìn)行心電動(dòng)態(tài)觀察，PCI術(shù)后3 d連續(xù)行3次24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，每24 h由心電圖專(zhuān)科醫(yī)生記錄一次室性心律失常發(fā)生情況。(2)QT間期離散度(QT interval dispersion，QTd)、校正的QT間期離散度(QT corrected dispersion，QTcd)。于所有病人術(shù)前,術(shù)后6、24、48、72 h進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)(下壁梗死采用18導(dǎo)聯(lián))心電圖檢查，QTd為心電圖上最大與最小QT間期的差值，反映心室肌復(fù)極不均一性[8]。校正的QT間期(QTc)采用Bazett公式[9]計(jì)算：QTc=√QT/RR，QTcd為最長(zhǎng)與最短QTc的差值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)和χ2分割檢驗(yàn)、方差分析和q檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后3 d室性心律失常發(fā)生情況 4組病人術(shù)后3 d室性期前收縮、非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)的發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中，聯(lián)合組、穩(wěn)心顆粒組、尼可地爾組室性期前收縮、非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組術(shù)后3 d非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)的發(fā)生率為13.3%，明顯低于對(duì)照組的56.7%(χ2=12.38，P<0.01)，穩(wěn)心顆粒組的43.3%(χ2=6.65，P<0.05)和尼可地爾組的36.7%(χ2=4.36，P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 4組病人術(shù)后3 d室性心律失常發(fā)生情況比較[n；百分率(%)]

2.2 QTd和QTcd比較 4組病人術(shù)前QTd和QTcd比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組術(shù)后6 h、24 h、48 h、72 h的QTd均低于對(duì)照組、穩(wěn)心顆粒組和尼可地爾組(P<0.01)。聯(lián)合組術(shù)后6、24、48、72 h的QTcd也低于對(duì)照組、穩(wěn)心顆粒組和尼可地爾組(P<0.01)(見(jiàn)表3、4)。

表3 4組病人手術(shù)前后QTd比較

表4 4組病人手術(shù)前后QTcd比較

3 討論

隨著冠脈造影和心導(dǎo)管技術(shù)的不斷發(fā)展，急診PCI已逐漸成為STEMI病人血運(yùn)重建最常用的救治手段，但STEMI仍具有較高的死亡率[10]。高Gensini 積分病人術(shù)后容易出現(xiàn)無(wú)/慢復(fù)流[11]，再灌注后心律失常是STEMI病人預(yù)后不良的重要原因，尤其術(shù)后24 h內(nèi)心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，故在PCI改善心肌血流灌注后如何控制心律失常一直是臨床面臨的重要問(wèn)題。

室性心律失常是起源于心室異位節(jié)律點(diǎn)的心律失常，主要包括室性期前收縮、室性心動(dòng)過(guò)速、心室撲動(dòng)及心室顫動(dòng)[12]。室性心律失常是STEMI病人早期常見(jiàn)的并發(fā)癥，并與心臟猝死等致死事件密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示PCI后室性期前收縮、非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)的發(fā)生率分別為64.2%(77/120)和37.5%(45/120)。其產(chǎn)生機(jī)制主要可能是由于心肌缺血缺氧應(yīng)激和造影劑的使用會(huì)使氧自由基生成增加，對(duì)Na+和Ca2+等細(xì)胞主要離子的電流強(qiáng)度產(chǎn)生增強(qiáng)作用，繼而可能導(dǎo)致折返發(fā)生和觸發(fā)活動(dòng)[13]。同時(shí)，STEMI病人機(jī)體內(nèi)腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺分泌增加，興奮血管α受體，可使心肌自律性提高，心室顫動(dòng)閾值降低，故易引發(fā)室性心律失常。此外，鈣離子超載也是再灌注心律失常的重要學(xué)說(shuō)之一，經(jīng)PCI血運(yùn)重建后細(xì)胞內(nèi)會(huì)涌入大量離子，而由于冠脈阻塞心肌缺氧時(shí)ATP生成障礙，可引起線粒體腫脹，Ca2+超負(fù)荷，從而導(dǎo)致正常組織和缺血組織心電平衡失調(diào)，心電不均一延長(zhǎng)了QTd，易引起心律失常[14]。

穩(wěn)心顆粒是一種由黨參、黃精、三七、琥珀和甘松五味中藥組成的抗心律失常藥，具有活血化瘀、滋陰養(yǎng)血、益氣定悸等作用。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)黨參可增強(qiáng)心肌收縮力，改善心肌缺血，并助黃精補(bǔ)氣；三七能夠活血化瘀，降低心肌耗氧量，改善微循環(huán)，并助黃精補(bǔ)心血，二者共為臣藥；琥珀為佐藥，既能助活血化瘀，又可鎮(zhèn)靜安神；甘松為使藥，可開(kāi)郁散志，維持膜穩(wěn)定，使君臣補(bǔ)而不滯；五味中藥的獨(dú)立藥理作用共同組成了穩(wěn)心顆?？剐穆墒С５乃幚砘A(chǔ)。據(jù)報(bào)道[15]，穩(wěn)心顆?？箍赏ㄟ^(guò)抑制心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)、改善心肌電生理、減少心肌細(xì)胞纖維化、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能、對(duì)抗心肌缺血后再灌注損傷等機(jī)制對(duì)抗心律失常。

尼可地爾是目前治療冠脈微血管最重要的血管擴(kuò)張劑，其臨床優(yōu)勢(shì)在于雙機(jī)制，不僅具有擴(kuò)張大冠脈和容量血管、降低前后負(fù)荷的硝酸酯類(lèi)作用，還具有獨(dú)特的ATP敏感鉀離子通道開(kāi)放作用，能夠有效作用于微小血管，增加缺血區(qū)氧供，并模擬缺血預(yù)適應(yīng)，以保護(hù)心肌[16]。目前尼可地爾對(duì)心律失常的作用機(jī)制尚未完全明確，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[17]結(jié)果顯示，尼可地爾能夠使小鼠心肌細(xì)胞間的縫隙連接蛋白43的表達(dá)水平上調(diào)，從而降低心肌梗死室性心律失常發(fā)生率。HIROSE等[18]在對(duì)長(zhǎng)期服用尼可地爾的Gaq轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可通過(guò)縮短動(dòng)作電位時(shí)程和QT間期阻止心律失常的發(fā)生。

目前已有大量文獻(xiàn)[19-21]顯示穩(wěn)心顆粒和尼可地爾均能夠獨(dú)立降低心肌梗死病人PCI術(shù)后室性心律失常的發(fā)生率，以及縮短QTd，但無(wú)法完全避免心律失常的發(fā)生，仍存在優(yōu)化空間。本研究顯示穩(wěn)心顆粒和尼可地爾共同給藥的聯(lián)合組術(shù)后3 d室性心律失常(室性期前收縮、非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng))的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組、穩(wěn)心顆粒組和尼可地爾組，術(shù)后6 h、24 h、48 h、72 h的QTd和QTcd也較其他3組明顯降低，分析原因可能是穩(wěn)心顆粒的改善心肌電生理及纖維化、增加冠脈血流量等作用，與尼可地爾擴(kuò)張冠脈容量、改善微循環(huán)的藥理機(jī)制產(chǎn)生了協(xié)同作用，共同降低了再灌注室性心律失常的發(fā)生率。

綜上所述，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合尼可地爾對(duì)行急診PCI的STEMI病人具有較好的心肌保護(hù)作用，可有效降低室性心律失常的發(fā)生率，其機(jī)制可能與QTd的降低有關(guān)。本研究的不足之處在于樣本量有限，且為單中心取樣，研究數(shù)據(jù)存在一定程度的選擇性偏倚。此外，未能對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行跟蹤隨訪，缺乏遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)估和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。穩(wěn)心顆粒聯(lián)合尼可地爾對(duì)STEMI病人PCI術(shù)后的抗心律失常作用機(jī)制仍需制備動(dòng)物模型、心肌活檢、血管影像技術(shù)等研究予以進(jìn)一步探討。