＊袁紅芹 梁曉莉 陳美紅 王夢婷 趙偉靜 劉峰

（1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院 陜西 710075 2.陜西步長制藥有限公司 陜西 712000）

鹽酸特拉唑嗪是一種α-腎上腺受體拮抗劑，臨床上可用于治療輕度或中度高血壓，還適用于良性前列腺增生（BPH）和男性下尿路癥狀（LUTS）[1]。鹽酸特拉唑嗪原料有無水物FormⅠ、FormⅡ和二水合物三種晶型。不同的晶型原料藥常可能表現(xiàn)出不同的理化性質(zhì)和生物特性，影響藥物溶出和吸收，對臨床療效產(chǎn)生影響。根據(jù)Abbott Laboratories公司專利（US5294615），特拉唑嗪片原研晶型為二水合物。仿制藥研發(fā)中，保持與原研原料晶型一致，可以降低BE試驗不等效的風(fēng)險，故篩選與原研一致的晶型，是提高仿制藥研發(fā)成功的關(guān)鍵因素之一。

在測定晶型的方法中，粉末X射線衍射法（XRD）最為成熟的技術(shù)，其分辨率高，操作簡單，是檢測藥物多晶型最有效、最常用的方法[2-6]。本文采用粉末X射線衍射法對不同生產(chǎn)企業(yè)的鹽酸特拉唑嗪原料及自制鹽酸特拉唑嗪片與參比制劑的晶型考察。

1.材料

(1)儀器

X-射線粉末衍射儀（島津 XRD-6100）；電子分析天平（梅特勒 MS403TS）；電子分析天平（梅特勒 ML204T）；電子分析天平（梅特勒 XPE205）。

(2)藥品與試劑

鹽酸特拉唑嗪原料（天津中瑞藥業(yè)有限公司，批號：161101）；鹽酸特拉唑嗪原料（威海迪素制藥有限公司，批號：TR170893G、TR181291W）；特拉唑嗪片參比制劑（上海雅培制藥有限公司，批號：835075U，規(guī)格：2mg）；鹽酸特拉唑嗪片自制空白輔料樣品（批號：20190520-K）；鹽酸特拉唑嗪片自制樣品（批號：190502，規(guī)格：2mg）。

2.方法與結(jié)果

(1)檢測方法

①樣品的制備

取適量樣品，平鋪在樣品盤中，用玻璃片壓平，高度應(yīng)與盤面平行，樣品不應(yīng)有明顯凸起或凹陷，然后上機檢測。

②樣品的檢測

X-射線粉末衍射儀設(shè)定參數(shù)：射源為陽極Cu靶，管壓為30kV；管流10mA；選用發(fā)散狹縫為1.0mm；防空氣散射狹縫0.5mm；防散射狹縫8mm；掃描角度范圍2θ：4°～50°；步長：0.02°/步。啟動儀器，開始檢測并記錄數(shù)據(jù)。

(2)判斷標(biāo)準(zhǔn)

不同供應(yīng)商原料藥的XRD圖譜特征峰一致（差異＜0.2°），且與原研公司專利披露的鹽酸特拉唑嗪二水合物圖譜一致。

自制樣品與參比制劑0天XRD圖譜特征峰一致（差異＜0.2°），且在樣品穩(wěn)定性考察時間節(jié)點XRD圖譜特征峰一致（差異＜0.2°）。

(3)晶型研究

對鹽酸特拉唑嗪片自制樣品、鹽酸特拉唑嗪原料、空白輔料和參比制劑進(jìn)行了X射線粉末衍射（XRD）測定，結(jié)果如下。

①不同來源原料的對比試驗

雅培公司的鹽酸特拉唑嗪原料藥與國內(nèi)兩家供應(yīng)商鹽酸特拉唑嗪原料藥晶型對比。

測定圖譜：雅培公司申請保護(hù)無水物晶型專利（US 5294615）中報道的鹽酸特拉唑嗪二水合物XRD圖譜為圖1，天津中瑞藥業(yè)有限公司161101批原料藥XRD圖譜2，威海迪素制藥有限公司TR170893G批原料藥XRD見圖3，圖譜2θ值見表1。

圖1 鹽酸特拉唑嗪二水合物XRD圖譜

圖2 天津中瑞藥業(yè)有限公司161101批原料XRD圖譜

圖3 威海迪素制藥有限公司TR170893G批原料XRD圖譜

表1 兩個不同國內(nèi)生產(chǎn)廠家原料的XRD圖譜2θ值（±0.2°）

結(jié)果表明，天津中瑞藥業(yè)有限公司和威海迪素制藥有限公司生產(chǎn)的原料藥XRD圖譜特征峰一致（差異＜0.2°），且與原研公司專利披露的鹽酸特拉唑嗪二水合物圖譜一致，說明兩廠來源的原料藥與參比制劑原料藥的晶型一致。

②鹽酸特拉唑嗪片晶型檢測方法的優(yōu)化

A.檢測參數(shù)優(yōu)化

結(jié)合鹽酸特拉唑嗪片自制批及參比制劑的晶型圖譜，對鹽酸特拉唑嗪片的晶型XRD檢測方法進(jìn)行優(yōu)化，優(yōu)化后的掃描速度為0.6s/步，0.02°/步，掃描5°～12°區(qū)間，其余測定參數(shù)不變，對雅培公司的原研制劑835075U批和自制190502批進(jìn)行了晶型檢測，結(jié)果見圖4、表2。

圖4 雅培公司參比制劑835075U批（上）、自制制劑190502批（下）XRD圖譜

表2 XRD圖譜中2θ角歸屬

優(yōu)化后的自制190502批和雅培公司的參比制劑835075U批均為二水合物，晶型一致。

B.自制樣品制備方法的優(yōu)化

為考察自制制劑中原料晶型的穩(wěn)定性，參考審評中心文獻(xiàn)《對藥物研究中晶型問題的幾點思考》[7]中的方法，將特拉唑嗪量由2mg提高至20mg，保持片重不變，其他輔料比例不變，通過增加制劑中原料的比例，配制原輔料混合粉末，制備了20mg規(guī)格的鹽酸特拉唑嗪片劑。其中原料二水合物晶型占95%，無水物晶型Ⅰ占5%，對混合粉末進(jìn)行了XRD掃描，數(shù)據(jù)見表3。

表3 混合粉末2θ角歸屬表

結(jié)果表明，優(yōu)化后的XRD檢測方法專屬性好，可以區(qū)分出兩種晶型的特征峰，且滿足靈敏度要求。

C.自制樣品和參比制劑的對比試驗

取自制樣品使用威海迪素制藥有限公司的鹽酸特拉唑嗪原料藥、空白輔料和參比制劑進(jìn)行XRD檢測，排除空白輔料的干擾后，對比自制樣品和參比制劑的XRD圖譜。

測定圖譜：排除空白輔料的干擾后，自制樣品與參比制劑兩個特征峰2θ值10.091、11.044一致。

圖5 空白輔料樣品20190520-K批XRD圖譜

圖6 威海迪素制藥有限公司TR181291W批原料XRD圖譜

圖7 自制批190502批鹽酸特拉唑嗪片XRD圖譜

圖8 雅培公司參比制劑835075U批XRD圖譜

表4 排除輔料干擾后，自制樣品和參比制劑XRD圖譜中原料的特征峰2θ值

由于制劑規(guī)格僅為2mg，輔料對XRD的測定結(jié)果影響很大，經(jīng)對比后，自制樣品和參比制劑的XRD圖譜中，可歸屬于原料藥的兩個特征峰一致（差異＜0.2°），說明自制樣品與參比制劑中原料晶型一致。

3.討論

采用粉末X射線衍射法建立鹽酸特拉唑嗪原料及片劑中晶型檢測方法，并對片劑晶型檢測方法進(jìn)行優(yōu)化，通過優(yōu)化明顯分出兩種晶型的特征峰，提高了方法專屬性。

晶型差異可以影響藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性，因此選擇合適的晶型尤為重要。在國際藥物晶型研究大發(fā)展的趨勢下，我國的藥學(xué)發(fā)展也進(jìn)入到晶型藥物研究時代。伴隨著我們國家仿制藥一致性評價工作的開展，藥物晶型研究已經(jīng)成為仿制藥一致性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8-9]，藥物晶型需要制劑研發(fā)中重點關(guān)注和研究，提高我們國家藥物質(zhì)量、療效及制藥工業(yè)水平。