閆萬里 孫琪坤 鮑振學(xué) 唐秀峰 戶玉鵬 李云紅

膽囊切除術(shù)后綜合征(Post-cholecystectomy syndrome，PCS)是膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)以腹痛、腹脹、腹瀉、食欲不振為主要表現(xiàn)的胃腸排空加快類消化道功能紊亂，其中以腹瀉最為常見，多表現(xiàn)為餐后腹瀉、晨間腹瀉或不規(guī)則腹瀉，可由高脂肪飲食、飲酒、勞累等因素誘發(fā)。PCS發(fā)病率國(guó)內(nèi)報(bào)道為25%～40%[1]，癥狀持續(xù)數(shù)周至數(shù)年不等，雖不致命但嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。《膽囊切除術(shù)后常見并發(fā)癥的診斷與治療專家共識(shí)(2018版)》[2]指出PCS的發(fā)生與膽囊切除術(shù)后膽管Oddi括約肌功能障礙、膽汁濃縮、排泄規(guī)律發(fā)生改變密切相關(guān)，在排除器質(zhì)性病變的前提下，可給予胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物、補(bǔ)充消化酶、腸道收斂劑等藥物對(duì)癥治療，能部分改善癥狀但遠(yuǎn)期療效欠佳，停藥后復(fù)發(fā)率高。消化系統(tǒng)功能受自主神經(jīng)和胃腸激素的雙重調(diào)節(jié)，以膽囊收縮素、胃動(dòng)素等生物學(xué)指標(biāo)為代表的胃腸激素在消化系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。PCS依癥狀歸屬中醫(yī)“脅痛”“泄瀉”范疇，與肝脾不調(diào)證密切相關(guān)。痛瀉要方作為調(diào)和肝脾的代表方劑，在脾虛肝旺所致的胃腸功能性疾病的治療方面表現(xiàn)出良好的治療效果。本研究針對(duì)PCS肝氣乘脾證患者給予痛瀉要方加味口服，觀察其對(duì)胃腸激素水平的影響，評(píng)估療效，有關(guān)資料報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究納入2020年3月—2021年5月臨西縣第二人民醫(yī)院收治的PCS患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和觀察組各40例。2組患者一般資料比較，可比性良好(P>0.05)。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 (例，

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)PCS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腹脹等消化道癥狀，癥狀持續(xù)時(shí)間≥3周，未發(fā)現(xiàn)胃十二指腸潰瘍、慢性胰腺炎、結(jié)石殘留、膽管損傷等疾??；②符合中醫(yī)“肝氣乘脾”的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[3]，主證：脅肋脹痛、腹痛即瀉、瀉后痛緩；次證：胸脅脹悶、納呆、腸鳴、神疲乏力；舌脈：舌質(zhì)淡、苔薄白、脈弦，主證必備+次證2項(xiàng)及以上，參照舌脈象即可診斷；③年齡35～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在腸易激綜合征、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等消化系統(tǒng)疾患者；②存在肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽道損傷、膽道腫瘤等膽系疾患者；③存在肝、腎、心及內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重功能障礙者；④妊娠及哺乳期婦女。

1.3 治療方法2組患者均給予飲食指導(dǎo)，忌食生冷油膩刺激性食物，給予匹維溴銨片(北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司，H20133036)，50 mg，3次/d，口服，復(fù)方阿嗪米特腸溶片(揚(yáng)州一洋制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20000232)，2片，3次/d，餐后口服，蒙脫石散(杭州康恩貝制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20074198)，3 g，3次/d口服。觀察組在此基礎(chǔ)上給予痛瀉要方加味口服，方藥組成：炒白術(shù)15 g，炒白芍15 g，防風(fēng)10 g，陳皮8 g。泄瀉甚者加升麻6 g；腹脹重者加厚樸6 g；食滯重者加山楂6 g。每日1劑，自動(dòng)煎藥機(jī)濃煎至約200 ml，分早晚2次各溫服100 ml。2組患者均治療3周后評(píng)估療效。

1.4 觀察指標(biāo)①臨床癥狀評(píng)分指標(biāo)：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]制定癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)腹痛、腹脹、腹瀉、食欲不振等癥狀輕重程度，分為無、輕、中、重分別記為0、2、4、6分，評(píng)分高代表癥狀重；②胃腸激素指標(biāo)：檢測(cè)治療前后胃動(dòng)素(MTL)和膽囊收縮素(CCK)水平，均采用放射免疫分析法檢測(cè)；③臨床療效：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]制定，痊愈：臨床癥狀消失，癥狀評(píng)分總分減少>95%；顯效：臨床癥狀明顯減輕，癥狀評(píng)分總分減少70%～95%；有效：臨床癥狀有所改善，癥狀評(píng)分總分減少30%～69%；無效：臨床癥狀無改善或加重，癥狀評(píng)分總分減少<30%。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床癥狀評(píng)分指標(biāo)比較治療3周后，2組患者腹痛、腹脹、腹瀉和食欲不振等臨床癥狀評(píng)分均較治療前降低(P<0.01)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者臨床癥狀評(píng)分指標(biāo)比較 (分，

2.2 2組患者胃腸激素指標(biāo)比較治療3周后，2組患者M(jìn)TL水平均較治療前降低(P<0.01)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)，2組患者CCK水平均較治療前升高(P<0.01)，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者胃腸激素指標(biāo)比較

2.3 2組患者臨床療效比較治療3周后，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者臨床療效比較 (例，%)

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCS為消化系統(tǒng)功能性疾病，是膽囊缺失后膽道系統(tǒng)的生理調(diào)節(jié)和膽汁排泄功能受到影響而引發(fā)的消化系統(tǒng)功能紊亂，發(fā)生與以下因素有關(guān)：①膽囊切除術(shù)后，膽汁排泄系統(tǒng)發(fā)生解剖學(xué)改變，膽汁不能有效濃縮和規(guī)律排放，膽汁持續(xù)流入腸道，未被吸收的膽汁酸刺激腸液分泌和腸道蠕動(dòng)增加，產(chǎn)生消化道癥狀；②膽囊切除術(shù)后，相應(yīng)的膽囊與Oddi括約肌、胃竇、食管之間的神經(jīng)調(diào)控反射系統(tǒng)遭到破壞，引發(fā)十二指腸-胃反流、Oddi括約肌功能障礙等，造成消化系統(tǒng)功能紊亂；③膽囊切除術(shù)后引發(fā)胃腸激素水平變化，導(dǎo)致消化道的運(yùn)動(dòng)功能和消化腺的分泌功能發(fā)生紊亂[5]。作為膽道系統(tǒng)重要運(yùn)動(dòng)器官的Oddi括約肌受到神經(jīng)和胃腸激素的雙重調(diào)節(jié)，膽囊切除術(shù)后膽囊與Oddi括約肌之間原有的協(xié)調(diào)作用受到破壞，擴(kuò)約肌呈痙攣狀態(tài)，造成膽汁排空緩慢，膽總管壓力增高，是引發(fā)膽源性腹痛、消化不良等PCS癥狀的主要原因。PCS治療的目的是改善膽囊切除術(shù)后胃腸平滑肌和Oddi括約肌動(dòng)力學(xué)異常，通過降低流出阻力促進(jìn)膽汁和胰液的排放，恢復(fù)機(jī)體正常的消化功能。匹維溴胺是作用于胃腸道的高選擇性鈣離子通道拮抗劑，可有效抑制Oddi括約肌痙攣，降低膽總管內(nèi)膽汁壓力。復(fù)方阿嗪米特腸溶片中的阿嗪米特具有促進(jìn)膽汁分泌的作用，其含有的胰淀粉酶、胰蛋白酶和胰脂肪酶及二甲硅油可促進(jìn)消化，消除腹脹。解痙、利膽藥物的聯(lián)合應(yīng)用以對(duì)癥支持治療為主，未能從病因上改變膽囊缺失后引發(fā)的胃腸功能異常，可部分改善PCS臨床癥狀且效果欠佳，停藥物復(fù)發(fā)率高。

PCS這一現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念來源于20世紀(jì)50年代，中醫(yī)古籍中并無相應(yīng)病名與之對(duì)應(yīng)，多依臨床癥狀歸屬“脅痛”“痞滿”“泄瀉”等范疇?！端貑枴け据敗分兄赋瞿憺橹星逯?，內(nèi)藏清凈之液，說明膽的功能為儲(chǔ)存膽汁，膽汁來源于肝之精氣以助脾胃運(yùn)化，膽與肝相為表里，膽汁的產(chǎn)生和排泄由肝之疏泄功能控制和調(diào)節(jié)。膽囊切除術(shù)后，為金刃耗氣動(dòng)血損傷經(jīng)絡(luò)，瘀血內(nèi)停于肝膽之絡(luò)，脅絡(luò)痹阻，不通則痛而出現(xiàn)脅肋疼痛；膽腑切除后膽氣不利致肝氣郁結(jié)，失于疏泄，膽汁的化生和排泄失暢，不能助脾胃運(yùn)化，產(chǎn)生腹痛、腹脹等消化道癥狀；肝氣失疏橫逆犯脾，脾失健運(yùn)濕邪內(nèi)生，輸注于腸道引發(fā)泄瀉、便溏癥狀[6]。肝失疏泄、脾失健運(yùn)為PCS基本病機(jī)，在生理?xiàng)l件下，肝的疏泄功能有助于脾氣的運(yùn)化和升清，肝木條達(dá)則脾土運(yùn)化健旺，脾土健運(yùn)亦有助于肝氣條達(dá)。PCS肝氣乘脾證者，膽腑切除致肝失疏泄，經(jīng)氣郁滯，過盛的肝氣克伐脾土，脾氣虛弱不能運(yùn)化水谷，與肝郁脾虛證者相比，脾虛相對(duì)不甚，故以抑肝扶脾為治法，痛瀉要方為常用方劑之一。

痛瀉要方出自元代朱震亨所著《丹溪心法》，是治療肝旺脾虛之泄瀉的經(jīng)典方劑。方中白術(shù)味甘性溫，入脾、胃經(jīng)，可益氣健脾以御木乘、燥濕利水以止泄瀉，為君藥；白芍味苦性微寒，入肝、脾經(jīng)，可緩急止痛、養(yǎng)血柔肝，為臣藥，君臣相伍，瀉木補(bǔ)土、止瀉止痛。方中陳皮味辛性溫，入肝、脾、胃經(jīng)，可理氣健脾、調(diào)中燥濕，助脾胃之運(yùn)化，為佐藥；防風(fēng)味辛性溫，入肝、脾、膀胱經(jīng)，可辛散調(diào)肝、舒脾升清，引諸藥入脾經(jīng)，兼為佐使。伍以升麻，性能升散，可升舉陽氣以止瀉泄；厚樸下氣除滿、行氣消積以除脘腹脹滿；山楂健脾開胃、消食導(dǎo)滯以除食滯。全方理氣與燥濕并用，緩急與止痛同彰，柔肝理氣以止痛、補(bǔ)脾燥濕以止瀉。痛瀉要方的主要藥理成分包括內(nèi)酯類、黃酮類、醇類、苷類等化合物，其中白術(shù)內(nèi)酯和防風(fēng)色原酮可抑制炎癥通路的傳導(dǎo)途徑，減少炎癥介質(zhì)表達(dá)，發(fā)揮緩?fù)粗篂a的治療效果，芍藥苷可對(duì)多種胃腸激素產(chǎn)生影響，降低內(nèi)臟的高敏感性，陳皮中川陳皮素、柑橘素等黃酮類物質(zhì)可增加胃蛋白酶活性，改善胃腸消化功能[7]。痛瀉要方治療PCS正是通過多靶點(diǎn)、多通路的作用機(jī)制，不僅從宏觀上整體調(diào)節(jié)膽腑缺失后肝脾失調(diào)導(dǎo)致的消化系癥狀，而且從微觀上調(diào)控胃腸激素、炎性反應(yīng)、消化功能等相關(guān)環(huán)節(jié)，在緩解臨床癥狀的同時(shí)達(dá)到臟腑恢復(fù)正常狀態(tài)的目的[8]。本研究對(duì)PCS肝氣乘脾證患者給予痛瀉要方加味口服治療3周后，觀察組患者腹痛、腹脹、腹瀉和食欲不振等臨床癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組，治療總有效率亦高于對(duì)照組，說明痛瀉要方在PCS的治療中充分發(fā)揮了疏肝扶脾、調(diào)暢脾胃氣機(jī)的治療作用。

胃腸道壁主要由內(nèi)臟平滑肌組成，胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)除了受到自主神經(jīng)支配外，胃腸激素亦發(fā)揮著重要作用。胃腸激素是由胃腸黏膜下內(nèi)分泌細(xì)胞合成和釋放的多肽類生物遞質(zhì)，MTL具有協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)和調(diào)節(jié)消化腺體分泌的功能，可促進(jìn)Oddi括約肌和消化道平滑的收縮，其水平升高可導(dǎo)致Oddi括約肌和內(nèi)臟平滑肌強(qiáng)烈收縮甚至痙攣，表現(xiàn)為腹部痙攣性疼痛、腹瀉等癥狀[9]；CCK的生理功能包括促進(jìn)膽道收縮和Oddi括約肌舒張，使膽汁順利進(jìn)入十二指腸參與食物消化過程，并可刺激胰腺的腺體分泌[10]。本研究觀察到治療3周后，2組患者M(jìn)TL水平均較治療前降低且觀察組低于對(duì)照組，2組患者CCK水平均較治療前升高且觀察組高于對(duì)照組，說明痛瀉要方中的有效成分可能通過調(diào)節(jié)胃腸激素水平來發(fā)揮治療作用，是其可能作用機(jī)制之一。由于痛瀉要方的化學(xué)成分復(fù)雜，胃腸激素在PCS的診療中缺乏足夠的特異度和敏感度，對(duì)其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。