宗玫，楊影，孫付霞

駐馬店市中醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 駐馬店 463000

原發(fā)性卵巢癌是指原發(fā)于卵巢的惡性腫瘤，腹痛、腹部腫塊、下腹不適均是該病的主要臨床表現(xiàn)。原發(fā)性卵巢癌的發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中居第3位，僅次于宮頸癌和宮體癌[1]。卵巢癌的解剖部位特殊，且早期無特異性表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，因此其治療主要為手術(shù)治療聯(lián)合輔助化療[2]。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是原發(fā)性卵巢癌的常用手術(shù)方式，但效果并不理想，手術(shù)治療后多數(shù)患者存在腹腔積液和腹腔轉(zhuǎn)移，常規(guī)化療效果不佳，導(dǎo)致卵巢癌的治療出現(xiàn)瓶頸[3]。術(shù)中腹腔灌注是一種選擇性區(qū)域化療方式，可清除腹腔游離腫瘤細(xì)胞，提高手術(shù)治療效果[4]。洛鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，主要用于小細(xì)胞肺癌、乳腺癌的治療，但未廣泛應(yīng)用于原發(fā)性卵巢癌術(shù)中腹腔灌注化療[5]。本研究探討腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合洛鉑術(shù)中腹腔灌注治療在老年原發(fā)性卵巢癌患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年6月至2021年6月駐馬店市中醫(yī)院收治的老年原發(fā)性卵巢癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）》[6]中原發(fā)性卵巢癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無手術(shù)及化療禁忌證；③年齡＞60歲；④意識(shí)清晰；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及傳染性疾??；②入院前接受過其他抗腫瘤藥物治療；③神經(jīng)及精神異常；④術(shù)前給予輔助放化療；⑤合并惡液質(zhì)及嚴(yán)重貧血。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入166例患者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為手術(shù)治療組和聯(lián)合化療組，每組83例，手術(shù)治療組患者采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療，聯(lián)合化療組患者采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合洛鉑術(shù)中腹腔灌注治療。手術(shù)治療組患者年齡60～80歲，平均（68.22±2.12）歲；體重指數(shù)16～26 kg/m2，平均（22.35±2.25）kg/m2；腫瘤直徑 2～8 cm，平均（4.01±1.43）cm；病理類型：透明細(xì)胞癌38例，漿液性癌26例，黏液性癌19例；臨床分期：Ⅲ期50例，Ⅳ期33例。聯(lián)合化療組患者年齡60～82歲，平均（68.26±2.14）歲；體重指數(shù)15～24 kg/m2，平 均（22.27±2.22）kg/m2；腫瘤直徑 2～7 cm，平均（4.03±1.40）cm；病理類型：透明細(xì)胞癌35例，漿液性癌27例，黏液性癌21例；臨床分期：Ⅲ期45例，Ⅳ期38例。兩組患者的年齡、體重指數(shù)、腫瘤直徑、病理類型及臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

手術(shù)治療組患者采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療，于全身麻醉下行剖腹探查術(shù)，探查膈面至盆腔腹膜的腫瘤范圍，觀察腫瘤的大小及形狀，行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，手術(shù)切除范圍為全子宮、大網(wǎng)膜、雙附件、盆腔闌尾，并行淋巴結(jié)清掃。

聯(lián)合化療組患者采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合洛鉑術(shù)中腹腔灌注治療，關(guān)腹前給予30 mg/m2洛鉑腹腔灌注，以200 ml/min低流量持續(xù)灌注，灌注1 h后，縫合關(guān)腹。術(shù)中嚴(yán)密監(jiān)測患者的生命體征，術(shù)后給予70 mg/m2順鉑+150 mg/m2紫杉醇進(jìn)行常規(guī)化療，兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患者的圍手術(shù)期指標(biāo)，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中腹腔積液量及住院時(shí)間。術(shù)中腹腔積液量的計(jì)算：通過測量腹腔積液的上下徑、左右徑和前后徑，三數(shù)值相乘，再乘以0.5所得數(shù)值為腹腔積液的毫升數(shù)。②比較兩組患者的T淋巴細(xì)胞因子水平。分別于手術(shù)前和化療結(jié)束后采集兩組患者的空腹靜脈血，抗凝，使用流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+CD4+、CD3+CD56+）水平，計(jì)算CD3+CD4+/CD3+CD56+。③比較兩組患者的腫瘤標(biāo)志物水平。手術(shù)前和化療結(jié)束后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測兩組患者的血清人附睪蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。④比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、心臟毒性、肝臟損傷、神經(jīng)毒性及骨髓抑制。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍手術(shù)期指標(biāo)的比較

聯(lián)合化療組患者的手術(shù)時(shí)間明顯長于手術(shù)治療組，術(shù)中出血量、術(shù)中腹腔積液量均明顯少于手術(shù)治療組，住院時(shí)間明顯短于手術(shù)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者圍手術(shù)期指標(biāo)的比較

2.2T淋巴細(xì)胞因子水平的比較

治療前，兩組患者的CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD56+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD56+均高于本組治療前，聯(lián)合化療組患者的CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD56+均高于手術(shù)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者T淋巴細(xì)胞因子水平的比較

2.3 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的HE4、VEGF、CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的HE4、VEGF、CA125水平均低于本組治療前，聯(lián)合化療組患者的HE4、VEGF、CA125水平均低于手術(shù)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表 3）

表3 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者惡心嘔吐、心臟毒性、肝臟損傷、神經(jīng)毒性、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

卵巢癌容易發(fā)生盆腹腔擴(kuò)散，導(dǎo)致大量盆腔積液，在腫瘤細(xì)胞的影響下，老年患者難以耐受常規(guī)化療，在一定程度上影響術(shù)前輔助治療[7]。對(duì)原發(fā)性卵巢癌患者術(shù)前給予輔助化療可縮小原發(fā)病灶，為后期的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)創(chuàng)造條件。但由于化療藥物穿透腹膜較困難，且部分腫瘤細(xì)胞對(duì)化療不敏感，難以被徹底清除，因此腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后患者仍存在腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散以及卵巢癌復(fù)發(fā)的可能[8]。

自20世紀(jì)60年代研究者發(fā)現(xiàn)鉑類藥物的抗腫瘤活性后，順鉑單獨(dú)及與其他藥物聯(lián)合用藥方案逐漸應(yīng)用于卵巢癌的治療，其效果較好，但也存在胃腸道反應(yīng)，在一定程度上引起患者電解質(zhì)紊亂和脫水[9]。因此，在使用鉑類藥物治療時(shí)，臨床醫(yī)師會(huì)被迫減少藥物劑量，過早終止后續(xù)治療，進(jìn)而降低了化療效果。洛鉑選用了較穩(wěn)定的“乳酸”離去基因，其含有兩種非對(duì)映異構(gòu)體混合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是增強(qiáng)抗腫瘤作用的主要因素，且對(duì)順鉑耐藥細(xì)胞株仍有效果[10]。謝彥和王保慶[11]的研究顯示，腹腔灌注化療是一種局部措施，腹膜的屏障保護(hù)功能使大分子藥物在腹腔的擴(kuò)散和吸收減慢，保證了藥物的高濃度，有效抑制了腫瘤生長。Zhu等[12]研究顯示，化療藥物在肝臟代謝為無毒物再進(jìn)入血液循環(huán)，具有較低的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組患者的手術(shù)時(shí)間明顯長于手術(shù)治療組，術(shù)中出血量、術(shù)中腹腔積液量均明顯少于手術(shù)治療組，住院時(shí)間明顯短于手術(shù)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。增加腹腔灌注操作雖可顯著延長手術(shù)時(shí)間，但40～43℃灌注環(huán)境有利于促進(jìn)局部凝血，進(jìn)而有效減少術(shù)中出血量及術(shù)中腹腔積液量。本研究結(jié)果還顯示，治療后聯(lián)合化療組患者的 CD3+CD4+、CD3+CD56+、CD3+CD4+/CD3+CD56+均明顯高于手術(shù)治療組，HE4、VEGF、CA125水平均明顯低于手術(shù)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合洛鉑術(shù)中腹腔灌注可有效提高老年原發(fā)性卵巢癌患者的機(jī)體免疫力，降低腫瘤標(biāo)志物水平。免疫抑制可導(dǎo)致惡性腫瘤患者疾病進(jìn)展，術(shù)中腹腔灌注化療的化療藥物濃度明顯高于靜脈注射，可最大限度地與靶器官接觸，提高局部抗腫瘤效果，降低對(duì)免疫系統(tǒng)的損傷，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。腹腔灌注化療可使藥物在腹腔局部保持高濃度，其藥效高于循環(huán)途徑給藥的10～1000倍，可有效殺滅腫瘤細(xì)胞。高濃度的藥物經(jīng)過多個(gè)系統(tǒng)進(jìn)入血漿后，可使藥物作用于全身，進(jìn)而提高治療效果[14-15]。洛鉑屬于非特異性抗腫瘤藥物，具有廣譜、高效、滲透性強(qiáng)的特點(diǎn)，其通過與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合，抑制DNA復(fù)制過程，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[16]。HE4在卵巢癌組織中呈高表達(dá)，多存在于腎小管遠(yuǎn)端；VEGF可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，提供腫瘤細(xì)胞增殖所需的營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[17-18]。洛鉑腹腔灌注后，化療藥物的滲透可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，減少靶器官腫瘤負(fù)荷，同時(shí)還可通過毛細(xì)淋巴管進(jìn)入腹膜后淋巴結(jié)，殺傷可能存在的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而起到抗腫瘤作用[19]。此外，本研究結(jié)果還顯示，兩組患者惡心嘔吐、心臟毒性、肝臟損傷、神經(jīng)毒性、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示洛鉑術(shù)中腹腔灌注治療老年原發(fā)性卵巢癌患者的安全性較高。

綜上所述，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合洛鉑術(shù)中腹腔灌注可有效改善老年原發(fā)性卵巢癌患者的圍手術(shù)期指標(biāo)，提高機(jī)體免疫力，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性較高。