王雪，于勝吉

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院骨科，北京 100021

軟組織肉瘤是一種極為罕見(jiàn)的惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的1%以下[1]。由于腫瘤起源于中胚層，且大多數(shù)起源于結(jié)締組織、肌肉組織、脂肪組織、神經(jīng)組織及血管淋巴組織，因此軟組織肉瘤具有較大的異質(zhì)性[2]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）分型，軟組織肉瘤有超過(guò)100種亞型。盡管組織學(xué)分型龐大復(fù)雜，大部分軟組織肉瘤的生物學(xué)行為可以根據(jù)腫瘤的大小、發(fā)生部位和組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行評(píng)估[2]。

脂肪肉瘤是一類由分化程度及異型程度不等的脂肪細(xì)胞組成的惡性腫瘤，約占軟組織肉瘤的20%，是成人最常見(jiàn)的軟組織腫瘤之一[3-5]。脂肪肉瘤根據(jù)組織學(xué)特征通常分為4種類型：高分化脂肪肉瘤/非典型性脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液性/圓形細(xì)胞性脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤。第7版Enzinger and Weiss's soft tissue tumors[3]及第4版WHO classification of tumours of soft tissue and bone[6]認(rèn)為脂肪肉瘤中有一小部分表現(xiàn)出混合性特征，將這類歸為混合性或難以分類的脂肪肉瘤。

手術(shù)是目前治療軟組織肉瘤的主要手段，但由于軟組織肉瘤周圍多存在由細(xì)胞碎片、炎性細(xì)胞和潛在腫瘤組織構(gòu)成的假包膜[2]，因此大多數(shù)軟組織肉瘤具有侵襲性生物學(xué)行為，在手術(shù)切除后仍有復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，其中通過(guò)血行轉(zhuǎn)移發(fā)生的肺轉(zhuǎn)移占大部分，而通過(guò)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則相對(duì)少見(jiàn)。不同分型的脂肪肉瘤在腫瘤學(xué)行為、組織學(xué)行為上并不相同，Ghadimi等[7]研究表明，高分化脂肪肉瘤的級(jí)別較低，轉(zhuǎn)移潛能也較低，而黏液性/圓形細(xì)胞性脂肪肉瘤的級(jí)別較高，且轉(zhuǎn)移潛能也較高。不同的原發(fā)部位會(huì)影響脂肪肉瘤的治療模式和預(yù)后，大部分脂肪肉瘤發(fā)生在四肢，其中10%～15%發(fā)生在腹膜后[8-9]。由于腹膜后脂肪肉瘤常常難以達(dá)到切緣陰性，因此單純手術(shù)切除后局部復(fù)發(fā)率較高[10]。近年來(lái)，關(guān)于脂肪肉瘤的基礎(chǔ)研究和臨床研究不斷涌現(xiàn)，分子學(xué)檢測(cè)為臨床靶點(diǎn)研究和藥物靶向治療提供了新思路，臨床研究也在分子靶向藥物治療、輔助放療及輔助化療等方面取得了一定進(jìn)展。本文就脂肪肉瘤的基礎(chǔ)研究和臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 脂肪肉瘤的基礎(chǔ)研究

近年來(lái)，脂肪肉瘤的基礎(chǔ)研究成果不斷涌現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)，高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤中存在染色體12q13-15擴(kuò)增現(xiàn)象，而鼠雙微體同源基因2（mouse double minute 2，MDM2）被認(rèn)為是其中的代表性診斷基因[11-12]。Bill等[13]研究證實(shí)，MDM2的擴(kuò)增數(shù)目與去分化脂肪肉瘤的復(fù)發(fā)時(shí)間有關(guān)，在接受系統(tǒng)治療的患者中，MDM2的擴(kuò)增數(shù)目與總生存率有關(guān)；且MDM2基因的擴(kuò)增會(huì)導(dǎo)致p53基因的泛素化和降解，MDM2基因抑制劑也被認(rèn)為是潛在的靶向藥物。實(shí)驗(yàn)室合成的小分子MDM2抑制劑SAR405838被證實(shí)可以恢復(fù)p53通路，并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，是攜帶MDM2突變的脂肪肉瘤的潛在治療藥物[14]。有研究對(duì)原發(fā)性腹膜后脂肪肉瘤組織與正常脂肪組織基因表達(dá)的差異性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，脂肪肉瘤組織中有23個(gè)高表達(dá)微小RNA（microRNA，miRNA），15個(gè)低表達(dá)miRNA，高表達(dá)miRNA中不僅可能存在潛在的腫瘤標(biāo)志物，還可能與腫瘤的發(fā)生機(jī)制相關(guān)[15]。同時(shí)，相關(guān)研究也證實(shí)了潛在的脂肪肉瘤靶點(diǎn)受體，如AXL受體酪氨酸激酶（AXL receptor tyrosine kinase，AXL）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）、核輸出蛋白 1（exportin 1，XPO1），蛋白/酶類如熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）、雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶1B（dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1B，DYRK1B），信號(hào)通路類如類固醇受體輔助活化因子（steroid receptor coactivator，SRC）通路、局部黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）通路、Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho associated coiledcoil containing protein kinase，ROCK）通路等[16]。這些潛在靶點(diǎn)受體在實(shí)驗(yàn)室的相應(yīng)研究中表現(xiàn)出較好的效果，阻斷后能有效抑制脂肪肉瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)。Wang等[17]對(duì)脂肪肉瘤干細(xì)胞表面特異性標(biāo)志物進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)敲除特異性標(biāo)志物時(shí)，脂肪肉瘤的生長(zhǎng)可得到抑制。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪肉瘤干細(xì)胞表面存在特異性標(biāo)志物，這些標(biāo)志物可能為靶向治療提供新的依據(jù)[18]。

2 脂肪肉瘤的臨床研究

學(xué)者們針對(duì)脂肪肉瘤的化療、放療及分子靶向藥物治療等進(jìn)行了探索，其中新輔助放療和分子靶向藥物治療的相關(guān)研究成果成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

在化療方面，對(duì)于晚期、不可手術(shù)切除的或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的脂肪肉瘤，美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)艾日布林和曲貝替定作為治療藥物。在一項(xiàng)有關(guān)艾日布林的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，47%的去分化脂肪肉瘤患者完全或部分緩解，約45%的多形性脂肪肉瘤或黏液性脂肪肉瘤未繼續(xù)進(jìn)展[19]。曲貝替定在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中取得了滿意的療效[20]。Grosso等[21]對(duì)51例脂肪肉瘤的回顧性研究提示，曲貝替定單藥治療后患者的客觀緩解率可達(dá)51%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為88%。而對(duì)于可進(jìn)行手術(shù)的脂肪肉瘤患者，多項(xiàng)研究表明，術(shù)前和術(shù)后化療未帶來(lái)明顯的生存獲益，但能夠有效降低局部腫瘤復(fù)發(fā)率[10,22-23]。

軟組織肉瘤患者術(shù)前可采用體外放射治療，總劑量為50.0～50.6 Gy，常規(guī)分割25～28次，每次1.8～2.0 Gy，在5～6周內(nèi)完成，與單純手術(shù)治療相比，手術(shù)聯(lián)合術(shù)前體外放射治療可提高局部控制率[22]。美國(guó)癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)中的一項(xiàng)研究證實(shí)，1908例接受手術(shù)治療的腹膜后脂肪肉瘤患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)與新輔助放療有關(guān)，中位生存時(shí)間可延長(zhǎng)至129.2個(gè)月；在腫瘤侵犯鄰近器官的患者中，與未接受新輔助放療的患者相比，接受新輔助放療的患者中位生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)[10]。Haas[22]的研究對(duì)手術(shù)聯(lián)合放療組與單純手術(shù)組腹膜后軟組織肉瘤患者的長(zhǎng)期預(yù)后進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合放療組患者的5年生存率高于單純手術(shù)組。Haas等[23]對(duì)8個(gè)中心的607例腹膜后原發(fā)性脂肪肉瘤（均為高分化脂肪肉瘤或去分化脂肪肉瘤）進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合放療組、單純手術(shù)組患者的8年局部復(fù)發(fā)率分別為11.8%、39.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。也有其他研究提示，高分化脂肪肉瘤患者術(shù)后局部放療不能降低局部復(fù)發(fā)率[24]。由于歐洲癌癥研究和治療中心的軟組織和骨腫瘤前瞻性試驗(yàn)正在進(jìn)行中，目前仍然缺少大樣本、前瞻性的臨床研究證實(shí)輔助性放療是否能給患者帶來(lái)生存獲益。術(shù)前放療與術(shù)后放療相比，在降低不良反應(yīng)（如纖維化、水腫和關(guān)節(jié)僵硬）發(fā)生率方面顯示出優(yōu)勢(shì)，但術(shù)前放療的主要劣勢(shì)是會(huì)對(duì)術(shù)后切口愈合產(chǎn)生影響[25]。在一項(xiàng)針對(duì)黏液性脂肪肉瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Lansu等[26]證實(shí)36 Gy的術(shù)前放射劑量在腫瘤局部控制上可取得滿意的效果，并可降低術(shù)后傷口并發(fā)癥發(fā)生率及其他不良反應(yīng)。

在靶向藥物治療方面，近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步推進(jìn)及人們對(duì)腫瘤生物學(xué)行為的認(rèn)識(shí)，國(guó)內(nèi)外涌現(xiàn)出一批靶向藥物作用于脂肪肉瘤的研究，如多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑等。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將36例原發(fā)性腹膜后脂肪肉瘤患者和20例脂肪瘤患者分別作為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組服用甲磺酸阿帕替尼（一種VEGFR抑制劑），結(jié)果顯示，脂滴包被蛋白1（perilipin 1，PLIN1）的表達(dá)與甲磺酸阿帕替尼的治療效果呈負(fù)相關(guān)，PLIN1可作為口服甲磺酸阿帕替尼靶向治療的生物學(xué)參考靶標(biāo)[27]。新型XPO1抑制劑塞利尼索（Selinexor）在兩項(xiàng)臨床研究中均取得了良好的治療效果，18例脂肪肉瘤患者中14例患者獲得生存獲益[28-29]，但更多的靶向治療方案僅在實(shí)驗(yàn)室得到驗(yàn)證，還需要臨床研究數(shù)據(jù)的支持。

3 小結(jié)

綜上所述，不可手術(shù)切除的脂肪肉瘤預(yù)后較差，復(fù)發(fā)率較高，全身治療效果仍不理想。根據(jù)不同患者的分子遺傳學(xué)特點(diǎn)及潛在靶點(diǎn)，按照個(gè)體化綜合治療的原則不斷探索前進(jìn)，脂肪肉瘤的基礎(chǔ)研究為臨床研究提供了很多思路。這些基礎(chǔ)研究和臨床研究為脂肪肉瘤的可能治療模式提供了新思路。但手術(shù)結(jié)合放療、化療、靶向藥物治療的具體方案還需要臨床大樣本、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行分析，為臨床實(shí)踐提供支持。