劉延，譚云鶴，翟宇強(qiáng)

1西安市中心醫(yī)院泌尿外科，西安 710003

2西北大學(xué)附屬醫(yī)院·西安市第三醫(yī)院泌尿外科，西安 710018

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)中較為常見的惡性腫瘤，該病進(jìn)展緩慢，早期無明顯癥狀，目前中國關(guān)于前列腺癌的早期篩查機(jī)制并不完善，導(dǎo)致多數(shù)患者確診時已處于中晚期[1]。對于晚期前列腺癌患者，臨床主要是采取外科手術(shù)切除睪丸、傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療以及藥物去勢等方法進(jìn)行治療，均可有效降低雄激素水平，延緩腫瘤進(jìn)展，延長患者生存時間[2]。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，多數(shù)前列腺癌患者在經(jīng)過一段時間的治療后，體內(nèi)的免疫應(yīng)答水平出現(xiàn)下降趨勢，且病情會轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，導(dǎo)致治療難度增大[3]。潑尼松是應(yīng)用較為廣泛的糖皮質(zhì)激素藥物，能夠在一定程度上發(fā)揮抗腫瘤作用，但單一使用的臨床效果有限，而阿比特龍能夠通過抑制雄激素的合成抑制腫瘤生長。本研究探討阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2022年1月西安市中心醫(yī)院收治的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為前列腺癌；②符合《中國去勢抵抗性前列腺癌診治專家共識》[4]中去勢抵抗性前列腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③經(jīng)影像學(xué)檢查確定病灶存在轉(zhuǎn)移；④無治療相關(guān)禁忌證；⑤臨床資料及實(shí)驗(yàn)室資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往肝功能不全；②合并嚴(yán)重感染；③合并免疫系統(tǒng)疾病；④合并腎上腺皮質(zhì)功能異常。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入87例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對照組（n=42）和聯(lián)合組（n=45），對照組患者采用潑尼松治療，聯(lián)合組患者采用阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療。對照組患者的平均年齡為（66.39±6.25）歲；骨轉(zhuǎn)移28例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，肺轉(zhuǎn)移4例。聯(lián)合組患者的平均年齡為（68.29±6.81）歲；骨轉(zhuǎn)移25例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例，肺轉(zhuǎn)移7例。兩組患者的年齡、轉(zhuǎn)移情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者采用潑尼松治療，用法：溫水吞服，每次5 mg，每天2次。3周為1個治療周期，不間斷用藥3個周期。

聯(lián)合組患者采用阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療。潑尼松的用法用量與對照組相同。阿比特龍的用法：空腹溫水吞服，用藥后禁食1 h，每次1 g，每天1次。3周為1個治療周期，不間斷用藥3個周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 采用實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[5]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）下降≥50%且＜4 ng/ml，腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)30天；部分緩解（partial response，PR）：PSA＜10 ng/ml，腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，至少持續(xù)30天；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：PSA下降＜50%，腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（progression disease，PD）：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后抽取兩組患者的清晨空腹肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，取上層血清后低溫保存，應(yīng)用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測PSA和睪酮水平。操作嚴(yán)格依據(jù)說明書進(jìn)行。

1.3.3 不良反應(yīng) 比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括谷丙轉(zhuǎn)移酶升高、水鈉潴溜、惡心嘔吐、低鉀血癥等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

聯(lián)合組患者的疾病控制率為86.67%（39/45），高于對照組患者的64.29%（27/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.943，P=0.015）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 PSA和睪酮水平的比較

治療前，兩組患者的PSA和睪酮水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的PSA和睪酮水平均低于本組治療前，且聯(lián)合組患者的PSA和睪酮水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者PSA和睪酮水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.89%（13/45），與對照組患者的26.19%（11/42）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.079，P=0.778）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

據(jù)報道，前列腺癌發(fā)病率居男性全部惡性腫瘤第二位，是歐美國家最常見的男性惡性腫瘤，是全球惡性腫瘤死亡的重要原因之一[6-7]。在中國，前列腺癌的發(fā)病率逐年增長，多數(shù)前列腺癌患者初次確診時就已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[8-9]。自前列腺癌屬于雄激素依賴性病變被提出以來，雄激素剝奪治療就一直是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但大多數(shù)患者在接受1～3年的治療后病情就會演變?yōu)槿莸挚剐郧傲邢侔?，且其特點(diǎn)為雄激素剝奪治療無效[10-11]。

潑尼松屬于激素類藥物，具有較為顯著的抗炎、抗過敏效果，且能抑制結(jié)締組織增生，在一定程度上延緩腫瘤組織生長，但單獨(dú)應(yīng)用的效果有限[12-13]。隨著臨床對去勢抵抗性前列腺癌發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，證實(shí)阿比特龍可延緩轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的病情進(jìn)展[14]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的疾病控制率為86.67%，高于對照組患者的64.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明阿比特龍聯(lián)合潑尼松的效果明顯優(yōu)于單一潑尼松。分析其原因可能是阿比特龍經(jīng)口進(jìn)入人體后可被水解為活性代謝物，抑制雄激素的合成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。治療后，兩組患者的PSA和睪酮水平均低于本組治療前，且聯(lián)合組患者的PSA和睪酮水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明阿比特龍聯(lián)合潑尼松能有效降低轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的PSA和睪酮水平。PSA為絲氨酸蛋白酶，由前列腺的上皮細(xì)胞合成，常被用于前列腺癌的診斷，其表達(dá)情況與疾病進(jìn)展程度存在一定的聯(lián)系。阿比特龍與潑尼松聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，抑制低氧誘導(dǎo)因子和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而抑制腫瘤新生血管生成，延緩病情進(jìn)展，降低PSA和睪酮水平。在安全性上，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明阿比特龍與潑尼松聯(lián)合用藥的安全性尚可。值得注意的是，雖然本研究中兩組患者均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，但由于阿比特龍具有一定的肝毒性，易造成患者高血壓、低血鉀癥等，且進(jìn)食也可能會影響藥性，因此，需嚴(yán)格控制用藥量及用藥時間，以防由于大劑量用藥而引發(fā)的一系列不良反應(yīng)。

綜上所述，阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的療效確切，可降低PSA和睪酮水平，且安全性尚可，臨床可考慮將其推廣應(yīng)用。