倪文璐，張帆，劉春節(jié)

河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科，河南 開封 475000

流行病學(xué)調(diào)查顯示，卵巢癌的發(fā)病率較高，預(yù)后較差[1]，因此，早期診斷、早期干預(yù)治療，可顯著改善患者的預(yù)后。研究指出，卵巢癌進(jìn)展過程中，腫瘤細(xì)胞迅速生長，腫瘤浸潤性與微血管密度（microvessel density，MVD）密切相關(guān)[2]。但也有研究認(rèn)為，卵巢癌進(jìn)展過程中，病灶部位形成的血管多為迂曲血管，畸形率較高[3]；同時(shí)，病灶部位的血管多缺乏平滑肌，只存在內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致患者的血流較為豐富，正因如此，豐富的血流為腫瘤病灶的血管生長提供了必要的氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞在血液循環(huán)的遷移和轉(zhuǎn)移[4]。經(jīng)陰道彩色多普勒超聲（transvaginal color Doppler ultrasonography，TVCDS）可以對(duì)患者的血流情況進(jìn)行量化分析[5]，有助于疾病的診斷。人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是臨床重要的腫瘤標(biāo)志物，在腫瘤早期診斷及鑒別診斷中有重要意義。血清可溶性B7-H4蛋白（soluble B7-H4 protein，sB7-H4）是腫瘤浸潤及復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志物。血清甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）是重要的肝癌標(biāo)志物，在卵巢癌中異常表達(dá)[6]。本研究探討TVCDS檢查血流參數(shù)聯(lián)合血清HE4、sB7-H4、AFP檢測(cè)對(duì)卵巢癌TNM分期的診斷價(jià)值，為臨床卵巢癌的早期診斷提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2021年6月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的卵巢癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合卵巢癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②生存時(shí)間＞6個(gè)月；③卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥70分；④均接受手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎功能嚴(yán)重不全；②不能正常交流；③血常規(guī)檢測(cè)異常。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入120例卵巢癌患者，作為觀察組，年齡30～64歲，平均（43.89±1.37）歲；體重指數(shù)（24.50±2.12）kg/m2；病理類型：黏液性卵巢癌99例，漿液性卵巢癌21例；分化程度：低分化62例，中分化36例，高分化22例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期66例，Ⅲ～Ⅳ期54例。同期選取在河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康體檢的120例體檢者，作為對(duì)照組，均為女性，年齡（43.69±1.69）歲；體重指數(shù)（24.62±2.17）kg/m2。兩組受試者年齡、體重指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 TVCDS檢查及腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方法

所有受試者均接受TVCDS檢查，采用voluson730超聲診斷儀進(jìn)行檢查，陰道超聲探頭頻率為4～9 Hz，檢查前要求患者排空膀胱，經(jīng)陰道探頭對(duì)子宮及雙側(cè)附件進(jìn)行探測(cè)，必要時(shí)可以聯(lián)合腹部超聲進(jìn)行聯(lián)合診斷。觀察卵巢癌患者的腫瘤大小、囊壁厚度、實(shí)質(zhì)區(qū)大小、回升情況，同時(shí)觀察兩組受試者相同解剖部位動(dòng)脈收縮期血流參數(shù)，包括收縮期阻力指數(shù)（resistance index，RI）、搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI）、峰值流速（peak systolic veloci，PSV）及舒張末期流速（end diastolic velocity，EDV）[8]。

抽取兩組受試者空腹靜脈血4 ml，3500 r/min離心15 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組受試者血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括HE4、sB7-H4、AFP。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），評(píng)估TVCDS檢查血流參數(shù)和血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌TNM分期的診斷價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TVCDS檢查血流參數(shù)的比較

觀察組患者的RI明顯低于對(duì)照組，PI、PSV、EDV均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。120例卵巢癌患者中，Ⅰ～Ⅱ期66例，Ⅲ～Ⅳ期54例，Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者的RI明顯高于Ⅲ～Ⅳ期患者，PI、PSV、EDV均明顯低于Ⅲ～Ⅳ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1、表2）

表1 兩組受試者TVCDS檢查血流參數(shù)的比較（±s）

表1 兩組受試者TVCDS檢查血流參數(shù)的比較（±s）

組別觀察組（n=120）對(duì)照組（n=120）t值P值RI 0.11±0.05 0.33±0.08 25.546 0.000 PI 0.52±0.11 0.12±0.09 30.830 0.000 PSV（cm/s）29.33±1.33 21.37±1.57 42.378 0.000 EDV（cm/s）11.65±1.45 9.21±1.33 13.585 0.000

表2 不同TNM分期卵巢癌患者TVCDS檢查血流參數(shù)的比較（±s）

表2 不同TNM分期卵巢癌患者TVCDS檢查血流參數(shù)的比較（±s）

TNM分期Ⅰ～Ⅱ（n=66）Ⅲ～Ⅳ（n=54）t值P值RI 0.19±0.02 0.04±0.01 53.326 0.000 PI 0.44±0.09 0.62±0.11 9.666 0.000 PSV（cm/s）25.37±1.89 34.17±2.78 19.815 0.000 EDV（cm/s）10.58±1.56 12.96±2.34 6.400 0.000

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

觀察組患者的血清HE4、sB7-H4、AFP水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者血清HE4、sB7-H4、AFP水平均明顯低于Ⅲ～Ⅳ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3、表4）

表3 兩組受試者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表3 兩組受試者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

觀察組（n=120）對(duì)照組（n=120）t值P值586.65±55.69 54.58±12.44 102.143 0.000 284.71±52.81 15.04±2.07 55.895 0.000 19.73±2.87 9.04±1.54 35.954 0.000

表4 不同TNM分期卵巢癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表4 不同TNM分期卵巢癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

Ⅰ～Ⅱ（n=66）Ⅲ～Ⅳ（n=54）t值P值511.36±52.64 678.67±52.99 17.258 0.000 255.71±52.89 320.15±51.48 6.738 0.000 15.48±1.84 24.92±2.36 24.021 0.000

2.3 TVCDS檢查血流參數(shù)、血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌TNM分期的診斷價(jià)值

TVCDS檢查血流參數(shù)聯(lián)合血清HE4、sB7-H4、AFP檢測(cè)診斷卵巢癌TNM分期的AUC為0.967（95%CI：0.226～0.999），大于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)。（表5、圖1）

圖1 TVCDS檢查血流參數(shù)、血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌TNM分期的ROC曲線

表5 TVCDS檢查血流參數(shù)、血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌TNM分期的診斷價(jià)值

3 討論

卵巢癌是臨床常見的婦科惡性腫瘤之一，多數(shù)患者的臨床癥狀較為隱匿，患者確診時(shí)多已發(fā)展至中晚期，嚴(yán)重影響患者的生命健康及生活質(zhì)量[9]。在卵巢癌進(jìn)展過程中，卵巢癌病灶內(nèi)部新生血管生成較為顯著，血管畸形率較高[10]，血流阻力顯著降低，血流量呈顯著升高趨勢(shì)[11]。因此，臨床對(duì)卵巢癌的診斷中，及時(shí)有效評(píng)估病灶的血流情況對(duì)評(píng)估疾病嚴(yán)重程度及腫瘤細(xì)胞浸潤情況有重要意義[12]。與單獨(dú)指標(biāo)檢測(cè)相比，多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)被認(rèn)為是提高卵巢癌診斷價(jià)值的重要手段[13]。

在良性與惡性卵巢病變的鑒別診斷中，病變部位的新生血管是重要的鑒別點(diǎn)之一，卵巢癌進(jìn)展中，其新生血管主要從病灶中央開始，且新生血管的管壁較為薄弱，走形異常，血管的阻力明顯下降[14]。本研究TVCDS檢查血流參數(shù)分析顯示，卵巢癌患者的RI明顯降低，提示在卵巢癌進(jìn)展中，隨病情加重，腫瘤組織對(duì)營養(yǎng)成分的需求不斷增大，腫瘤內(nèi)部的血流量明顯升高[15]。侵襲性也是惡性腫瘤的主要特征，侵襲性有助于腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要因素之一[16]。本研究TVCDS檢查血流參數(shù)分析顯示，隨著卵巢癌不斷進(jìn)展，病灶的血流明顯增大，流速明顯加快。熊可[17]分析超聲檢查血流參數(shù)與卵巢癌惡性程度的關(guān)系顯示，隨著患者血流速的明顯加速、血流量及血容量的明顯升高，局部病灶的血流阻力明顯下降，病情明顯惡化，與本研究結(jié)果相符。

在血清腫瘤標(biāo)志物的分析中，隨著惡性程度的升高，患者的血清HE4、sB7-H4、AFP水平均明顯升高。HE4是重要的上皮性卵巢癌血清標(biāo)志物，在良性盆腔病變中，HE4明顯低表達(dá)。張艷麗和黃學(xué)亮[18]研究顯示，HE4診斷卵巢癌的靈敏度可達(dá)91.50%。研究顯示，sB7-H4的表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在腫瘤組織中，隨著腫瘤細(xì)胞的不斷浸潤，sB7-H4水平明顯升高，既往研究也發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡情況與sB7-H4的表達(dá)明顯相關(guān)[19]。郭天坤[20]對(duì)卵巢癌的診斷及療效評(píng)估的結(jié)果顯示，sB7-H4的表達(dá)與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。AFP是重要的糖蛋白，主要由哺乳動(dòng)物的肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞及卵黃囊分泌合成，調(diào)控惡性腫瘤患者AFP的相關(guān)基因被重新激活，使已經(jīng)喪失活性的合成AFP的細(xì)胞重新開始分泌，患者的AFP水平明顯升高。

本研究結(jié)果顯示，TVCDS檢查血流參數(shù)聯(lián)合血清HE4、sB7-H4、AFP對(duì)卵巢癌TNM分期的診斷價(jià)值，表明綜合評(píng)估局部病灶部位的血流情況及血清腫瘤標(biāo)志物水平，可明顯提高診斷效能。

綜上所述，TVCDS檢查血流參數(shù)聯(lián)合血清HE4、sB7-H4、AFP檢測(cè)對(duì)卵巢癌TNM分期的診斷價(jià)值較高。