喬李，陳新華，奚旭霞，陳小軍

1蕪湖市第一人民醫(yī)院婦科，安徽 蕪湖 241000 2復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，上海 200000

上皮性卵巢癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，多發(fā)生于卵巢表面生發(fā)上皮，對(duì)女性健康造成極大危害。調(diào)查指出，卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤，上皮性卵巢癌是最常見(jiàn)的卵巢癌類型，患者的5年生存率不足50%[1]。上皮性卵巢癌根據(jù)形態(tài)學(xué)和分子遺傳學(xué)特征可分為Ⅰ型和Ⅱ型，前者包括低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌、低級(jí)別漿液性癌等，后者為高級(jí)別漿液性癌[2]。研究指出，Ⅱ型上皮性卵巢癌具有高度侵襲性，腫瘤生長(zhǎng)迅速、侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，因此應(yīng)當(dāng)對(duì)此類患者及早診斷、盡早實(shí)施手術(shù)，而準(zhǔn)確判斷臨床分期對(duì)手術(shù)方式的選擇具有重要的指導(dǎo)作用[3]。血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、人附睪蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）均是上皮性卵巢癌標(biāo)志物，且與腫瘤浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[4-6]。研究顯示，血清CA125、HE4、CEA水平可用于鑒別上皮性卵巢癌的病理分型，Ⅱ型上皮性卵巢癌患者中三者的水平均明顯高于Ⅰ型患者，推測(cè)三者與上皮性卵巢癌的病理分型具有密切關(guān)系[7]。然而血清CA125、HE4、CEA水平是否可用于評(píng)估上皮性卵巢癌患者術(shù)前臨床分期及其評(píng)估價(jià)值尚不清楚。鑒于此，本研究探討血清CA125、HE4、CEA對(duì)上皮性卵巢癌患者術(shù)前臨床分期的評(píng)估價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年4月至2020年7月蕪湖市第一人民醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的上皮性卵巢癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為上皮性卵巢癌；②接受手術(shù)治療，包括部分卵巢切除術(shù)、卵巢全切術(shù)、卵巢+子宮+附件切除術(shù)、廣泛性腹膜切除術(shù)、姑息性手術(shù)等，有淋巴結(jié)清掃指征者均配合實(shí)施淋巴結(jié)清掃術(shù)；③根據(jù)術(shù)中所見(jiàn)和術(shù)后病理學(xué)檢查明確臨床分期；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?gòu)?fù)發(fā)性上皮性卵巢癌；②其他部位原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移至卵巢；③妊娠期或哺乳期女性；④術(shù)前血清CA125、HE4、CEA檢測(cè)資料不全；⑤血清CA125、HE4、CEA檢測(cè)與手術(shù)間隔時(shí)間＞3天；⑥伴有其他可能影響血清CA125、HE4、CEA水平的疾病，如肝硬化、慢性腎臟病、2型糖尿病等。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入284例患者，年齡29～75歲，平均（55.0±10.0）歲，中位年齡53歲；腫瘤直徑0.4～13.0 cm，平均（5.15±1.20）cm；包膜完整101例，包膜不完整183例（呈菜花樣）；單側(cè)發(fā)病78例，雙側(cè)發(fā)病206例；手術(shù)方式：部分卵巢切除術(shù)62例，卵巢全切術(shù)71例，卵巢+子宮+附件切除術(shù)82例，廣泛性腹膜切除術(shù)56例，姑息性手術(shù)13例；術(shù)中配合淋巴結(jié)清掃205例；腫瘤擴(kuò)散228例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移144例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移78例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測(cè)方法

術(shù)前抽取患者的空腹外周靜脈血5 ml，3500 r/min離心后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清CA125、HE4、CEA水平。CA125正常參考值：0～35 U/ml，HE4正常參考值：0～72 pmol/L，CEA正常參考值：0～5.9 μg/L。

1.3 臨床分期判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)版NCCN卵巢癌臨床實(shí)踐指南解讀》[8]判斷臨床分期。Ⅰ期：腫瘤局限于單側(cè)或雙側(cè)卵巢，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；Ⅱ期：腫瘤累及一側(cè)或雙側(cè)卵巢，并伴有盆腔內(nèi)擴(kuò)散和/或轉(zhuǎn)移，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；Ⅲ期：腫瘤累及一側(cè)或雙側(cè)卵巢、組織學(xué)證實(shí)腹膜表面有種植，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅳ期：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.4 觀察指標(biāo)

比較不同臨床特征上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA 水平。分析血清CA125、HE4、CEA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)上皮性卵巢癌患者術(shù)前臨床分期的評(píng)估價(jià)值，其中任何一項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估為Ⅲ～Ⅳ期即認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)評(píng)估為Ⅲ～Ⅳ期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清CA125、HE4、CEA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)上皮性卵巢癌患者術(shù)前臨床分期的評(píng)估價(jià)值。采用DeLong檢驗(yàn)對(duì)ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征上皮性卵巢癌患者血清CA125、HE4、CEA水平的比較

腫瘤擴(kuò)散上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平均明顯高于無(wú)腫瘤擴(kuò)散的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=11.410、5.534、7.141，P＜0.01）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平均明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=14.403、8.738、10.632，P＜0.01）；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平均明顯高于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=12.410、9.013、10.100，P＜0.01）；Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.407、4.316、3.684，P＜0.01）。（表1）

表1 不同臨床特征上皮性卵巢癌患者血清CA125、HE4、CEA水平的比較（n=284）

2.2 血清CA125、HE4、CEA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)上皮性卵巢癌患者術(shù)前Ⅲ～Ⅳ期的評(píng)估價(jià)值

ROC曲線顯示，血清CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測(cè)評(píng)估上皮性卵巢癌患者術(shù)前Ⅲ～Ⅳ期的AUC高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)（Z=2.342、3.083、3.331，P＜0.05）。CA125和HE4單獨(dú)檢測(cè)評(píng)估上皮性卵巢癌患者術(shù)前Ⅲ～Ⅳ期的AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.794，P=0.427）；CA125和CEA單獨(dú)檢測(cè)評(píng)估上皮性卵巢癌患者術(shù)前Ⅲ～Ⅳ期的AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.258，P=0.208）；HE4和CEA單獨(dú)檢測(cè)評(píng)估上皮性卵巢癌患者術(shù)前Ⅲ～Ⅳ期的AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.703，P=0.482）。（表2、圖1）

表2 血清CA125、HE4、CEA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)上皮性卵巢癌患者術(shù)前Ⅲ～Ⅳ期的評(píng)估價(jià)值

圖1 血清CA125、HE4、CEA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)評(píng)估上皮性卵巢癌患者術(shù)前Ⅲ～Ⅳ期的ROC曲線

3 討論

卵巢癌的發(fā)生與遺傳因素、內(nèi)分泌紊亂、致癌物質(zhì)接觸等有關(guān)，以上皮性卵巢癌多見(jiàn)[9]。上皮性卵巢癌惡性級(jí)別高，病情進(jìn)展快，需要及早實(shí)施手術(shù)治療，而術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估此類患者的臨床分期有助于合理選擇術(shù)式，明確手術(shù)切除范圍。目前臨床上對(duì)上皮性卵巢癌患者常用的術(shù)前臨床分期判斷方法主要包括CT、MRI等影像學(xué)檢查方法，能夠了解腫瘤邊界、大小、形態(tài)、擴(kuò)散情況等，但是對(duì)于早期微小病灶的診斷準(zhǔn)確度較低，對(duì)臨床分期的判斷也有一定的局限[10-11]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)探討新的、準(zhǔn)確度高的上皮性卵巢癌術(shù)前臨床分期評(píng)估方法。

腫瘤標(biāo)志物是指特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞，或由惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，或由宿主在惡性腫瘤刺激下產(chǎn)生的分子，能夠反映腫瘤的發(fā)生和發(fā)展情況，有助于評(píng)價(jià)腫瘤的治療反應(yīng)、評(píng)估病情進(jìn)展。目前在惡性腫瘤臨床診療中，越來(lái)越多的腫瘤標(biāo)志物被挖掘和廣泛應(yīng)用，并且為惡性腫瘤的診療提供了方便。本研究中，腫瘤擴(kuò)散、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平分別明顯高于無(wú)腫瘤擴(kuò)散、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，表明血清CA125、HE4、CEA水平與上皮性卵巢癌患者的腫瘤擴(kuò)散、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可能具有相關(guān)性。CA125是一種高分子量糖蛋白，分子量為200～1000 kD，來(lái)源于胚胎發(fā)育期的體腔上皮，正常卵巢組織中不存在CA125，其在上皮性卵巢癌中較為常見(jiàn)。已有研究證實(shí)，血清CA125水平升高與卵巢癌、宮頸癌等惡性腫瘤的發(fā)生均有關(guān)，也是卵巢癌首選的腫瘤標(biāo)志物[12-13]。另有研究顯示，漿液性上皮性卵巢癌患者的血清CA125水平高于其他類型的上皮性卵巢癌患者[14]。HE4與CA125相互獨(dú)立，屬于新的卵巢癌特異性標(biāo)志物，其分子量為25 kD，屬于分泌型糖蛋白，主要由卵巢上皮分泌，正常情況下其水平較低，當(dāng)惡性腫瘤發(fā)生后卵巢上皮可分泌大量的HE4。有研究表明，HE4診斷卵巢癌的特異度較好，且優(yōu)于CA125[15]。另有研究證實(shí)，HE4大量表達(dá)可參與上皮性卵巢癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[16]。CEA是一種酸性糖蛋白，具有人類胚胎抗原特性，主要存在于內(nèi)胚層細(xì)胞分化形成的惡性腫瘤細(xì)胞表面，屬于一種廣譜腫瘤標(biāo)志物。有研究顯示，上皮性卵巢癌患者的血清CEA水平高于同年齡段正常健康女性和卵巢良性腫瘤患者，且血清CEA水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有關(guān)[17]。由此可知，血清CA125、HE4、CEA與上皮性卵巢癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，在腫瘤擴(kuò)散、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，三者的水平均更高。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者（P＜0.01）。ROC曲線顯示，血清CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測(cè)評(píng)估上皮性卵巢癌患者術(shù)前Ⅲ～Ⅳ期的AUC高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)（P＜0.05）。說(shuō)明血清CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)上皮性卵巢癌患者術(shù)前臨床分期的評(píng)估價(jià)值較好。趙娟等[18]研究表明，血清CA125聯(lián)合HE4檢測(cè)可診斷上皮性卵巢癌，且對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展等預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。李衛(wèi)兵等[19]研究發(fā)現(xiàn)，上皮性卵巢癌患者的血清HE4水平高于卵巢良性病變患者和健康對(duì)照者，且其水平與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹腔積液有關(guān)。張?chǎng)萚20]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、中低分化、有腹腔積液的上皮性卵巢癌患者血清CA125、HE4、CEA水平分別高于Ⅰ～Ⅱ期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、高分化、無(wú)腹腔積液的患者，對(duì)患者隨訪4年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，死亡患者初始血清CA125、HE4、CEA水平均明顯高于生存患者，說(shuō)明上述指標(biāo)與上皮性卵巢癌患者的病情及預(yù)后有關(guān)。國(guó)外相關(guān)報(bào)道證實(shí)，CA125、HE4、CEA在不同臨床特征上皮性卵巢癌患者中的表達(dá)水平差異顯著[21-22]，本研究結(jié)果與其報(bào)道結(jié)果一致。本研究將CA125、HE4、CEA聯(lián)合用于評(píng)估患者的臨床分期，可充分利用各自的優(yōu)勢(shì)，減少誤診，提高準(zhǔn)確度。三者聯(lián)合對(duì)患者術(shù)前臨床分期的評(píng)估價(jià)值較高，并對(duì)進(jìn)一步治療選擇初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，還是新輔助化療后行中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

綜上所述，腫瘤擴(kuò)散、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平均較高，三者聯(lián)合檢測(cè)可評(píng)估上皮性卵巢癌患者的臨床分期，從而指導(dǎo)臨床治療。