吳沁航，李明慧，王昕瑋，張效海

南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南京 210023

乳腺癌是女性較常見的腫瘤，也是全球病死率較高的疾病之一。三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一種亞型，雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)均為陰性，占乳腺癌的10.00%～20.80%，組織分化較差，臨床治愈率低[1-2]。TNBC的發(fā)病年齡較小，根據(jù)2020年流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，15%～20%的TNBC患者為40歲以下的年輕女性，同時伴有較高的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率，手術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)25%，且平均復(fù)發(fā)時間僅為19～40個月，3個月死亡率高達(dá)75%[3-4]?；熓悄壳芭R床治療TNBC的主要手段，包括紫杉醇類（紫杉醇、多西他賽等）、蒽環(huán)類（多柔比星、表柔比星等）和鉑類（順鉑、奧沙利鉑等）藥物[5]。然而化療藥物毒性較大，患者一旦發(fā)生化療藥物耐藥，腫瘤會迅速復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此尋找適合TNBC的新藥物及治療手段已迫在眉睫。近年來，隨著對TNBC研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)TNBC較其他類型乳腺癌具有更高的腫瘤免疫浸潤率及突變率[6-8]。隨著嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）技術(shù)、程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）等免疫檢查點抑制劑在骨髓瘤、晚期黑色素瘤、普通乳腺癌等治療中獲得成功，免疫治療給TNBC患者帶來了希望。目前臨床上用于TNBC的免疫療法主要有腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑、過繼性免疫療法、溶瘤病毒等。本文結(jié)合國內(nèi)外的最新研究成果，對TNBC的免疫療法進(jìn)行綜述，為TNBC的新藥開發(fā)及臨床治療提供參考。

1 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗有預(yù)防和治療兩種作用，前者通過使健康人接種疫苗產(chǎn)生免疫記憶，防止特定腫瘤的發(fā)生，如宮頸癌疫苗；后者通過加強(qiáng)或激活患者自身的免疫系統(tǒng)來控制腫瘤，其中大多數(shù)通過激活特異性CD8+T細(xì)胞發(fā)揮治療作用，如CIMAvax-EGF（非小細(xì)胞肺癌治療性疫苗）和sipuleucel-T（晚期前列腺癌治療性疫苗）[9-11]。當(dāng)前處于臨床前研究階段的TNBC疫苗主要有癌-睪丸抗原疫苗、個體化肽疫苗（personalized peptide vaccine，PPV）、衍生肽疫苗和runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（runt-related transcription factor 2，RUNX2）-樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）疫苗。

TNBC細(xì)胞過表達(dá)多個腫瘤睪丸抗原（cancer testis antigen，CTA），如黑色素腫瘤抗原（melanoma antigen，MAGE）、Wilms腫瘤 1（Wilms tumor 1，WT1）和紐約食管鱗狀細(xì)胞癌抗原1（New Yorkesophageal squamous cell carcinoma 1，NY-ESO-1）。臨床試驗NCT00623831顯示，對于高表達(dá)NYESO-1的混合細(xì)菌疫苗（mixed bacterial vaccine，MBV），乳腺癌患者每周通過固定劑量（60 800 EU）病灶內(nèi)注射兩次，在發(fā)熱情況下MBV可激活大量的白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β等免疫調(diào)節(jié)因子，使腫瘤消退[12]。PPV是根據(jù)腫瘤患者的個體遺傳結(jié)構(gòu)和功能，從一系列候選肽中選擇與人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-ⅠA相匹配的多肽制成的腫瘤疫苗[13]。Umni00001844Ⅱ期臨床研究收集了79例轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)乳腺癌患者，其中18例TNBC患者接受PPV治療，根據(jù)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）和免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平分析，其中1例患者完全緩解，1例患者部分緩解，中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）達(dá)7.50個月，中位總生存期（median overall survival，mOS）為 11.1 個月，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[14]。AE37是一種HER2衍生肽疫苗，由Ii-Key肽與HER2/neu雜交產(chǎn)生。Ii-Key的修飾可以使AE37的抗原呈遞能力加強(qiáng)，刺激腫瘤患者的CD4+和CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)HER2特異性T細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答[15]。在包括298例乳腺癌病例的臨床研究對此疫苗進(jìn)行了評估，患者隨機(jī)被分為AE37+巨噬細(xì)胞粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）組和單獨使用GM-CSF的對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AE37+GM-CSF組患者的復(fù)發(fā)率為12.40%，比對照組降低了1.40%。在TNBC亞群中，AE37疫苗接種組患者的5年無病生存率（disease free survival，DFS）為77.70%，較對照組的49.00%提高了28.70%[16]。RUNX2在乳腺癌中高表達(dá)，其能促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制p53并調(diào)節(jié)下游基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）9、MMP13和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）活性。在RUNX2-DC疫苗抗TNBC的研究中發(fā)現(xiàn)，該疫苗可使DC富集在腫瘤周圍，識別TNBC特異性抗原并呈遞給淋巴細(xì)胞，激活免疫反應(yīng)消除腫瘤。該疫苗還可通過激活CTL和輔助性T細(xì)胞1（helper T cell 1，Th1）反應(yīng)，促進(jìn)IL-12、IL-18、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制TNBC新生血管生成[17-18]。

2 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點是一類免疫抑制性分子，通過T細(xì)胞上的配體/受體相互作用，調(diào)控免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和廣度，從而減少自身正常組織受到傷害[19]。免疫檢查點分子的過度表達(dá)或功能增強(qiáng)會導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能受到抑制，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸[20]。

2.1 PD-1/PD-L1抑制劑

效應(yīng)T細(xì)胞表達(dá)的PD-1，與腫瘤細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞表面上的PD-L1相結(jié)合，抑制T細(xì)胞活性和細(xì)胞因子釋放，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡[21]。

2.1.1 PD-L1和PD-1抑制劑 抗PD-L1抗體阿替利珠單抗（Atezolizumab）作為一線療法在臨床抗腫瘤治療中得到了廣泛研究，其單獨用藥治療TNBC具有良好的耐受性及持續(xù)的臨床效果。Ⅰ期臨床試驗NCT01375842顯示，阿替利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性TNBC患者的mPFS為1.40個月，mOS為17.60個月，治療相關(guān)不良事件（treatment related adverse event，trAE）發(fā)生率為63%，其中79%為較輕的1～2級[22]。Ⅱ期臨床試驗KEYNOTE-086評估了PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Pembrolizumab）作為單一療法治療至少接受過一次全身治療的轉(zhuǎn)移性TNBC（A組）和未接受過全身治療的轉(zhuǎn)移性TNBC（B組）的效果，結(jié)果顯示，A組患者的mOS為9.00個月，疾病控制率為7.60%，而B組患者的mOS為18.00個月，疾病控制率為23.80%，B組mOS和疾病控制率較A組均有明顯增長，表明帕博利珠單抗對未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者有更持久的抗腫瘤活性[23]。進(jìn)一步Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-119比較了帕博利珠單抗和化療治療TNBC的效果，帕博利珠單抗組在綜合陽性分?jǐn)?shù)（combined positive score，CPS）≥1和≥10的情況下，mOS分別為10.70、12.70個月，較化療組的10.20、11.60個月沒有顯著改善，但當(dāng)患者CPS≥20時，帕博利珠單抗組患者的mOS為14.90個月，明顯優(yōu)于化療組的12.50個月[24]。

2.1.2 PD-1/PD-L1抑制劑與化療聯(lián)合 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療治療TNBC的療效顯著。Ⅲ期臨床試驗IMpassion130探討了阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇與安慰劑+白蛋白紫杉醇的治療效果，結(jié)果顯示，阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇組患者的mPFS比安慰劑+白蛋白紫杉醇組延長了1.7個月，mOS延長了3.70個月；在PD-L1免疫細(xì)胞（immune cell，IC）陽性TNBC患者中，阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇組患者的mPFS為7.50個月，比安慰劑+白蛋白紫杉醇組延長了2.50個月，mOS延長了9.50個月[25]。2019年3月美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)阿替利珠單抗與白蛋白紫杉醇聯(lián)合用于治療局部晚期或PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性TNBC。此外，Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-355顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或卡鉑治療TNBC患者的mPFS從5.60個月延長到9.70個月[26]。帕博利珠單抗聯(lián)合化療于2020年11月獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，用于局部復(fù)發(fā)、無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的治療。

2.2 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）抑制劑

CTLA4是一種T細(xì)胞跨膜受體，與CD28屬同源性蛋白，相互競爭性結(jié)合B7分子[27]。CTLA4主要通過細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外兩種途徑抑制T細(xì)胞活性：在細(xì)胞內(nèi)，CTLA4與蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）和蛋白磷酸酶 6（protein phosphatase 6，PP6）相互作用，下調(diào)CD28信號通路；在細(xì)胞外，CTLA4通過產(chǎn)生IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等細(xì)胞因子抑制抗原呈遞細(xì)胞表面B7蛋白的表達(dá)，抑制CD28與B7的結(jié)合[28]。CTLA4抑制劑伊匹單抗（Ipilimumab）和曲美木單抗（Tremelimumab）目前在治療實體瘤方面取得了一定的進(jìn)展。伊匹單抗可與人白細(xì)胞IgG受體結(jié)合，通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（antibody dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC）作用降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）比例，促進(jìn) T 細(xì)胞活化[29]。在以曲美木單抗為單一療法的臨床試驗NCT02527434中顯示，12例TNBC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)8.30%，mOS達(dá)12.88個月[30]。

3 過繼性免疫療法

過繼免疫細(xì)胞輸注是指分離腫瘤患者自身的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞或外周血淋巴細(xì)胞，在體外進(jìn)行分選、擴(kuò)增、活化后輸回患者體內(nèi)，激活機(jī)體的免疫應(yīng)答，高效殺滅腫瘤細(xì)胞。

3.1 CAR-T細(xì)胞

經(jīng)修飾以表達(dá)嵌合抗原受體的外周血T細(xì)胞被稱為CAR-T細(xì)胞。CAR結(jié)構(gòu)通常由附著于細(xì)胞外柔性鉸鏈和跨膜區(qū)域的抗原識別域組成，跨膜區(qū)域?qū)⒖贵w錨定到細(xì)胞表面，并進(jìn)一步將其連接到T細(xì)胞受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)域。CAR-T旨在將抗體的腫瘤識別能力與T細(xì)胞的抗腫瘤能力結(jié)合起來，使T細(xì)胞定向到腫瘤細(xì)胞表面的特定抗原，活化T細(xì)胞及溶細(xì)胞活性達(dá)到抗腫瘤目的[31]。酪氨酸激酶受體c-Met在50%的乳腺腫瘤中過表達(dá)。Tchou等[32]通過對TNBC異種移植瘤小鼠注射c-MetCARmRNA轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長受到抑制，腫瘤前緣和壞死區(qū)被巨噬細(xì)胞包圍，免疫組化分析顯示注射部位有廣泛的腫瘤壞死和細(xì)胞碎片，c-Met免疫反應(yīng)性喪失。在眾多腫瘤相關(guān)抗原測試中，間皮素是一種在67%的TNBC樣本中過表達(dá)的細(xì)胞表面抗原，過表達(dá)間皮素可組成性激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）等信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并抑制其凋亡。此外，在44個原發(fā)性TNBC病變中發(fā)現(xiàn)有72.70%的病變高表達(dá)軟骨蛋白硫酸蛋白聚糖4（chondroitin sulfate proteoglycan 4，CSPG4），其表達(dá)量與患者總生存期和復(fù)發(fā)時間均呈負(fù)相關(guān)，在TNBC干細(xì)胞中也檢測到了CSPG4的表達(dá)，并被認(rèn)為是TNBC復(fù)發(fā)和耐藥的主要原因[33]。針對這些靶點所設(shè)計的CAR-T細(xì)胞可能對TNBC起有效的治療作用。目前，在CAR-T細(xì)胞領(lǐng)域進(jìn)行的抗TNBC研究多處于臨床前研究階段，其主要靶點及抗腫瘤活性詳見表1。

表1 CAR-T細(xì)胞抗TNBC的靶點及活性

3.2 CAR-自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞

NK細(xì)胞是一種非特異性腫瘤殺傷細(xì)胞，在功能上類似于CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞，通過細(xì)胞毒性機(jī)制分泌穿孔素裂解靶細(xì)胞[40]。NK細(xì)胞擁有獨特的生物學(xué)特性，可以異種移植，是CAR系列非常具有吸引力的治療方式[41]。Hu[42]發(fā)現(xiàn)組織因子（tissue factor，TF）是50%～85%的TNBC患者的共同表面靶點，以TF為靶點設(shè)計的TF-CAR-NK在體內(nèi)可有效減小TNBC細(xì)胞系和患者來源的異種移植瘤小鼠的腫瘤體積，為CAR-NK靶向治療TNBC確立了可行性。

3.3 細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer cell，CIK）

CIK是具有CD3+CD56+免疫表型的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞亞型[43]。CIK具有強(qiáng)大的非主要組織相容性復(fù)合體（major histo-compatibility complex，MHC）限制性腫瘤殺傷能力，對實體瘤和血液惡性腫瘤均有殺滅作用，因其不易受免疫抑制性藥物的影響，是較理想的過繼性細(xì)胞類型。CIK細(xì)胞由IFN-γ、抗CD3抗體和IL-2誘導(dǎo)的人外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生，通過表面趨化因子淋巴球功能性抗原1（lymphocyte function-associated antigen 1，LFA-1）與腫瘤細(xì)胞上的配體結(jié)合，激活CIK細(xì)胞釋放穿孔素和細(xì)胞顆粒毒素，裂解腫瘤[44]。Sommaggio等[45]發(fā)現(xiàn)，在TNBC移植瘤小鼠模型中，西妥昔單抗與CIK細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用可有效抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，顯著延長小鼠mOS（西妥昔單抗-CIK組42天，西妥昔單抗組25天）。Li等[46]在一項乳房切除術(shù)后TNBC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，常規(guī)化療（如蒽環(huán)類、紫杉醇等藥物）后接受CIK免疫治療的患者5年DFS達(dá)到77.90%，總生存率達(dá)到94.30%，較僅接受常規(guī)化療患者的69.80%和85.60%均有顯著提高，并且沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

4 溶瘤病毒

溶瘤病毒是一種天然或經(jīng)人工修飾的病毒，能選擇性破壞腫瘤細(xì)胞，避免損傷大量的正常細(xì)胞[47]。至今為止，全球已經(jīng)批準(zhǔn)了3個溶瘤病毒用于腫瘤的治療：第一個是2004年拉脫維亞批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤的RNA病毒；第二個是2005年中國批準(zhǔn)用于治療鼻咽癌的轉(zhuǎn)基因腺病毒H101；第三個是2015年美國FDA批準(zhǔn)用于局部治療初次手術(shù)后復(fù)發(fā)性黑色素瘤的Talimogene laherparepvec（T-VEC）[48]。溶瘤病毒抗腫瘤機(jī)制主要有兩種：①直接感染腫瘤細(xì)胞和相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞裂解；②改變腫瘤微環(huán)境，招募更多免疫細(xì)胞，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答[49]。溶瘤病毒進(jìn)入腫瘤主要取決于宿主細(xì)胞上的受體，例如多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤的細(xì)胞間黏附因子1和衰變加速因子，它們的過表達(dá)有助于溶瘤病毒進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，隨后病毒在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中復(fù)制、組裝、擴(kuò)散，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解死亡。被感染的腫瘤細(xì)胞裂解后釋放出大量子代溶瘤病毒可進(jìn)一步感染周圍的腫瘤。此外，病毒感染會引起炎癥，誘導(dǎo)DC細(xì)胞向腫瘤聚集，產(chǎn)生廣泛的抗腫瘤免疫效應(yīng)[50]。Ghouse等[51]評估了一種表達(dá)IL-12的基因工程溶瘤性單純皰疹病毒G47Δ-mIL12對4T1、HCC1806和MDAMB-468細(xì)胞的活性，發(fā)現(xiàn)G47Δ-mIL12可有效殺滅小鼠和人源的乳腺癌細(xì)胞，降低TNBC細(xì)胞轉(zhuǎn)移率。溶瘤病毒與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用還可提高化療藥的靶向性。Berry等[52]將呼腸孤病毒與多柔比星聯(lián)合應(yīng)用，增強(qiáng)了TNBC細(xì)胞中多柔比星的濃度和呼腸孤病毒的溶瘤能力，并且該研究發(fā)現(xiàn)，與藥物偶聯(lián)不會影響病毒的附著力、感染性和復(fù)制能力。

5 調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）

TME由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子等組成，TME中各免疫細(xì)胞和免疫分子相互作用，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及臨床治療效果[53]。其中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）與 TNBC 的預(yù)后密切相關(guān)，TIL低水平的早期TNBC患者易出現(xiàn)浸潤性導(dǎo)管瘤，而TIL高水平TNBC患者具有更好的病理學(xué)完全緩解率、OS和DFS，并且其值會隨著TIL浸潤率的升高而升高[54-55]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞則主要通過誘導(dǎo)血管生成、抑制T淋巴細(xì)胞活性、介導(dǎo)藥物抗性促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[56]。

調(diào)控TME是防治腫瘤的重要途徑。Yuan等[57]發(fā)現(xiàn)，抑制MMP7可促進(jìn)CXC趨化因子配體16（CX-C chemokine ligand 16，CXCL16）的表達(dá)，吸引攜帶相關(guān)受體的CD4+、CD8+T細(xì)胞以及NK細(xì)胞向腫瘤聚集，改善TNBC微環(huán)境，提高免疫治療效果。中藥百里醌是黑種草中的生物活性物質(zhì)，可調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、TIL、IL-6等免疫細(xì)胞和炎癥分子活性，起到預(yù)防和治療TNBC的作用[58]。

6 小結(jié)與展望

人體免疫系統(tǒng)與腫瘤緊密聯(lián)系、相互作用，免疫療法通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，應(yīng)用免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子協(xié)同機(jī)體的免疫系統(tǒng)控制與消除腫瘤，是一種高效的抗腫瘤方法。當(dāng)前，腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑、過繼性免疫療法和溶瘤病毒在TNBC治療中已顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。腫瘤是一種全身性疾病，目前關(guān)于TNBC的免疫治療仍存在著一些挑戰(zhàn)，如許多TNBC相關(guān)抗原除在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)外，在正常細(xì)胞中也有不同程度的表達(dá)，靶向這些抗原的過繼性免疫治療可能損傷機(jī)體正常組織，產(chǎn)生不良反應(yīng)；患者對免疫治療的反應(yīng)不同，療效個體差異較大；TNBC細(xì)胞遷移能力強(qiáng)，對靶向藥物治療應(yīng)答不佳等。因此，進(jìn)一步尋找新的TNBC特異性治療靶點、CAR結(jié)構(gòu)優(yōu)化、推動個性化治療是今后發(fā)展的方向。隨著對免疫應(yīng)答和TNBC免疫微環(huán)境的認(rèn)識不斷加深，新型免疫檢查點抑制劑、重塑抗腫瘤微環(huán)境、免疫治療與非免疫治療相結(jié)合等研究正在不斷推進(jìn)，將進(jìn)一步提高TNBC免疫治療的療效、適用性和安全性。