侯飛，李冬梅，唐琳，侯寧*

1青島大學附屬醫(yī)院藥學部，青島 266000；2山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院藥學部，濟南 250021

超藥品說明書用藥（off-label drug use， OLDU）又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”，是指藥品的適應(yīng)癥、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法。2010年3月18日，廣東省藥學會發(fā)布了我國首個《藥品未注冊用法專家共識》[1]。為協(xié)助醫(yī)療機構(gòu)規(guī)范OLDU，山東省藥學會循證藥學專業(yè)委員會組織有關(guān)專家，對山東省內(nèi)具有代表性的6家醫(yī)療機構(gòu)，經(jīng)藥事管理與藥物治療學委員會批準備案的OLDU藥品，按照學科應(yīng)用領(lǐng)域進行分類梳理、加工整理，經(jīng)項目工作組逐一完善相關(guān)證據(jù)，并對證據(jù)進行評價分析。根據(jù)山東省超藥品說明書用藥專家組制定的“證據(jù)等級及推薦標準”評估證據(jù)級別，并征求臨床專家意見。在證據(jù)等級、臨床實際需求等基礎(chǔ)上充分論證評估、精簡篩選后形成了《山東省超藥品說明書用藥專家共識》（2021 版）[2]（以下簡稱《共識》）。其中，第4部分為心血管藥物OLDU目錄，共形成心血管用藥推薦意見17條。本目錄主要集中在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensinⅡ receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑等降血壓藥品，用于心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭等冠心?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）的治療，以及肺動脈高壓的OLDU。2022 年8月委員會對目錄進行了更新，根據(jù)臨床用藥需求，通過項目組循證評價與論證評估，新增心血管用藥意見4條，形成2022版目錄[3]，以期為尚未滿足的臨床用藥需求提供循證參考依據(jù)。

1 研究背景

由于藥品上市時，藥品說明書的制訂存在局限性，藥品說明書的修改需經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門嚴格審查。因此，藥品說明書的內(nèi)容往往滯后于臨床實踐，OLDU 在全球普遍存在。2019年12月1日實施的新修訂《中華人民共和國藥品管理法》[4]第七十二條規(guī)定：“醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當堅持安全有效、經(jīng)濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥，對醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進行審核。”表明我國法規(guī)已經(jīng)明確臨床用藥的依據(jù)不僅限于藥品說明書。2022年3月1日起施行的《中華人民共和國醫(yī)師法》[5]，首次將OLDU寫入法條，指出在尚無有效或更好治療措施等特殊情況下，醫(yī)師在取得患者知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學證據(jù)的藥品用法實施治療。但是，OLDU寫入法條，并不意味著OLDU問題得到了解決，需要更加規(guī)范和完善OLDU管理，規(guī)范真實世界臨床實踐中的超說明書用藥。目前尚缺少有充分循證醫(yī)學證據(jù)支持的實用性、可讀性強的支撐資料?；诖?，山東省藥學會循證藥學專業(yè)委員會組織有關(guān)專家編寫了《共識》，旨在以充分循證醫(yī)學證據(jù)為基礎(chǔ)，規(guī)范OLDU的管理，促進合理用藥，助力醫(yī)院高質(zhì)量發(fā)展。

相關(guān)研究表明[6]，OLDU在腫瘤、眼科、兒科、風濕免疫等學科的疾病防治中普遍存在，但心血管系統(tǒng)OLDU的報道較少。事實上，心血管系統(tǒng)疾病患者具有年齡大、基礎(chǔ)共病復(fù)雜、合并用藥多等特點，心血管藥物在臨床使用中也普遍存在OLDU的情況[7]。目前已有充分循證證據(jù)證明ACEI和ARB類藥物在左室功能異常、CHD等多種心血管疾病治療中獲益，并且有相關(guān)指南推薦。但是，此類藥物說明書中僅雷米普利有降低心血管風險適應(yīng)癥[8]。藥品說明書明顯滯后于循證證據(jù)，《共識》中心血管藥物OLDU目錄主要集中在ACEI類、ARB類、β受體阻滯劑等降血壓藥品，用于心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭等CHD的治療，以及肺動脈高壓的OLDU。

2 研究方法

目前，在我國的OLDU管理體系中，仍缺乏統(tǒng)一的、科學的評價方法，山東省藥學會循證藥學專業(yè)委員會借鑒廣東省藥學會的經(jīng)驗，運用循證醫(yī)學方法，結(jié)合OLDU的特點和臨床用藥實際，制訂了山東省OLDU循證醫(yī)學評價方法與流程。作為項目工作組之一，按照山東省OLDU專家組的要求，研究方法如下。

2.1 查閱中文說明書

補全相關(guān)基本信息，并剔除因藥品說明書更新后不再屬于OLDU的藥品。

2.2 證據(jù)查詢

首先是查詢美國、歐洲及日本等地的藥品說明書，其次是藥智數(shù)據(jù)庫、Update數(shù)據(jù)庫、Micromedex等數(shù)據(jù)庫。

2.3 證據(jù)核對

主要查證《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2015版）[9]、《臨床診療指南·心血管分冊》（2004版）[10]以及國內(nèi)外主流指南和專家共識，部分查證相關(guān)研究文獻資料。

2.4 確定證據(jù)等級

根據(jù)專家組制定的“證據(jù)等級及推薦標準”分類，得出初步推薦意見。

2.5 征求相關(guān)臨床專家意見

在證據(jù)等級、臨床實際需求等基礎(chǔ)上進行充分論證評估、精簡篩選并根據(jù)循證證據(jù)級別形成推薦意見。最后提交項目專家委員會，專家委員會通過會議共識法達成共識，凝練確定收錄并形成最終推薦意見。

3 參考證據(jù)要求

在編寫過程中，遵循循證理念與方法，體現(xiàn)證據(jù)的精準化、標準化，分層對證據(jù)進行評估、提煉和總結(jié)，尤其是對于指南、與文獻證據(jù)中弱推薦的證據(jù)，結(jié)合臨床實踐對推薦級別進行了調(diào)整降級，經(jīng)專家進一步討論后達成共識，最終以目錄形式呈現(xiàn)，方便醫(yī)師和藥師查閱和參考，旨在為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

目錄所列證據(jù)要求詳見《共識》[2]。本目錄僅供醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)師處方、藥師審方參考。在臨床實際應(yīng)用中超藥品說明書用藥仍需按有關(guān)要求規(guī)范管理?！缎难芩幬锍幤氛f明書用藥目錄》（2022版）見表1。

表1 心血管藥物超藥品說明書用藥目錄（2022版）[3]品

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

4 小結(jié)

OLDU在某些情況下是臨床診療的合理需求，但其面臨潛在的用藥安全和法律風險[31]?！豆沧R》的發(fā)布為合理的OLDU行為提供循證參考依據(jù)，為進一步開展高質(zhì)量的OLDU臨床研究探索提供了參考。同時，本著以人民健康為中心的理念，立足于及時滿足患者用藥需求，呼吁國家監(jiān)管部門進一步完善相關(guān)政策制度，保障藥品安全、有效、可及，盡可能使藥品說明書跟上醫(yī)學實踐的發(fā)展。