強(qiáng)歡 宋雪瑞 黨丹

(1.西安市兒童醫(yī)院小兒婦科，陜西 西安 710061；2.西安市第四人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710000)

纖維性骨營養(yǎng)不良綜合征(MAS)是一種少見的散發(fā)性疾病，臨床上以外周性過早成熟、纖維性骨結(jié)構(gòu)不良、皮膚咖啡牛奶色斑和各種內(nèi)分泌功能紊亂等為其典型特征[1]。臨床MAS兒童內(nèi)分泌表現(xiàn)以外周性性早熟最為多見，特別好發(fā)于女性。目前治療外周性性早熟常用的藥物有雌激素受體拮抗劑和芳香化酶抑制劑等，但對于MAS女性而言這兩種藥物都存在一定的不足[2]。因此，本文探究來曲唑治療纖維性骨營養(yǎng)不良綜合征(MAS)女性患兒外周性性早熟的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2019年1月至2022年1月收治的80例MAS女性外周性性早熟患兒，年齡1.5～8.2歲，平均年齡(4.86±0.56)歲，乳房分期為Tanner B2～B4期。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患兒均出現(xiàn)乳房增大或陰道出血；病歷資料完整，中途未退出者；存在骨痛、病理性骨折、畸形及影像學(xué)表現(xiàn)提示存在纖維性骨結(jié)構(gòu)不良；所有患者均經(jīng)過臨床檢查(數(shù)字化PCR及二代測序基因檢測)確診為MAS女性患兒外周性性早熟。排除標(biāo)準(zhǔn)：不愿加入本研究者；近期急性、慢性感染者；中途退出者。所有家屬均知情同意。

1.2方法 所有患兒均采用來曲唑片(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133109)每次2.5 mg，初始劑量為1 mg·m-2·d-1，1次/d，治療過程中若患兒出現(xiàn)陰道出血、性激素水平上升，將劑量增加到2 mg·m-2·d-1，療程6個(gè)月及以上。

1.3觀察指標(biāo) 在治療期間，每隔三個(gè)月對患者的身高、體質(zhì)量、陰道出血狀況、性征發(fā)育進(jìn)行監(jiān)測，并行性激素六項(xiàng)(雌二醇、睪酮)和子宮卵巢超聲檢查。

2 結(jié) 果

2.1治療前后激素水平、子宮附件容積及乳房分期變化比較 來曲唑治療6個(gè)月時(shí)患兒雌二醇水平迅速下降，治療中睪酮水平未見明顯升高，但部分患兒雌激素水平再次升高；治療3個(gè)月時(shí)患兒卵巢容積較治療前縮小，在繼續(xù)治療時(shí)卵巢容積增大，但治療3、6、9及12個(gè)月子宮體積未見明顯變化(均P>0.05)；來曲唑治療后，患兒乳房分期由治療前B2～B3期降至B1～B2期。見表1。

表1 治療前后激素水平、子宮附件容積及乳房分期變化比較

2.2不良反應(yīng)情況 全部患兒口服來曲唑期間無明顯的高雄激素顯示，無卵巢扭轉(zhuǎn)和肝功能異常的不良反應(yīng)。血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)和血脂監(jiān)測結(jié)果均無顯著異常。

3 討 論

MAS典型表現(xiàn)是纖維性骨結(jié)構(gòu)不良，皮膚啡牛奶色斑和內(nèi)分泌功能亢進(jìn)。內(nèi)分泌功能異常包括：內(nèi)分泌腺體過大或過小、自律性激素分泌過多或過少、激素抵抗、性早熟、甲亢、庫欣綜合征、垂體促甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、垂體促腎上腺皮質(zhì)激素分泌過多或過多、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、高催乳素血癥和低磷酸血癥佝喘病等[3-4]。外周性性早熟在MAS兒童中最為多見，在女性兒童中表現(xiàn)更為明顯。

目前對MAS女性兒童外周性性早熟的治療以雌激素受體拮抗劑和芳香化酶抑制劑為主，臨床上常選用2種藥交替應(yīng)用。芳香化酶是合成雌激素的限速酶之一，參與合成睪酮、雌二醇和雄烯二酮等物質(zhì)，對雌酮具有重要的生物學(xué)作用；隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑不僅能有效地抑制芳香化酶活性，還可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化和礦化等過程；同時(shí)還可選擇性地調(diào)節(jié)基因表達(dá)來調(diào)控成骨細(xì)胞功能[5]。芳香化酶類藥物可通過抑制芳香化酶的活性來對抗雄激素和雌激素的過度刺激，從而減少雌激素在骨組織中的積累，達(dá)到促進(jìn)骨骺閉合和維持終身高的身高的目的[6]。第1代芳香化酶抑制劑對于骨骼的生長和成熟沒有持續(xù)好處，第2代芳香化酶抑制因子無法完全阻斷雌激素合成，可能會(huì)影響腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)激反應(yīng)，而第3代來曲唑具有高效、可逆、安全的優(yōu)勢[7]。本文研究顯示，來曲唑治療6個(gè)月時(shí)患兒雌二醇水平迅速下降，治療中睪酮水平未見明顯升高，但部分患兒雌激素水平再次升高；治療3個(gè)月時(shí)患兒卵巢容積較治療前縮小，在繼續(xù)治療時(shí)卵巢容積增大，但治療3、6、9及12個(gè)月子宮體積未見明顯變化(均P>0.05)；來曲唑治療后，患兒乳房分期由治療前B2～B3期降至B1～B2期，分析原因：芳香化酶抑制劑常用于功能自主性卵巢囊腫伴外周性性早熟的治療，能有效地降低人體雌性激素濃度。芳香化酶作為一種天然存在于女性中的酶類物質(zhì)廣泛分布于各種組織中，它的作用是通過催化C19雄性激素向C18雌性激素轉(zhuǎn)化，抑制劑能有效地阻斷這一催化過程使雌性激素相對濃度下降。來曲唑作為一種芳香化酶抑制劑在臨床上應(yīng)用較為廣泛，作為一種新型非典型抗雄激素藥物，其主要作用于下丘腦-垂體軸，能夠有效降低雌激素水平，進(jìn)而達(dá)到改善卵巢功能的效果[8]。目前國內(nèi)已有部分醫(yī)院將它運(yùn)用到臨床實(shí)踐中。該類藥物對雌性激素有較高的要求，一般情況下，當(dāng)劑量超過300 pg/L時(shí)，才具有一定的適應(yīng)證，但隨著年齡增長，體內(nèi)雌性激素水平會(huì)逐漸降低；再加上該藥使用周期比較長，所以用藥前需要與患兒家長充分交流，用藥后還需要定時(shí)回醫(yī)院檢查雌性激素濃度。本研究中，全部患兒口服來曲唑期間無明顯的高雄激素顯示，無卵巢扭轉(zhuǎn)和肝功能異常的不良反應(yīng)。血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)和血脂監(jiān)測結(jié)果均無顯著異常。

綜上，來曲唑治療MAS女性外周性性早熟患兒療效確切，且不良反應(yīng)較小，值得應(yīng)用。