盛云龍 沈笑春

隨著醫(yī)療技術的進步，針對肺癌尤其是非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）的治療手段日新月異，除了手術切除及傳統(tǒng)的放療、化療之外，近年來免疫療法在晚期肺癌患者的治療過程中所占比重逐年增加。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變是最重要的遺傳學突變，也是免疫治療過程中的重要靶點。其中主要為19 號外顯子缺失（Ex19del）和21 號外顯子上的L858R 突變，即亮氨酸被精氨酸替換，約占所有EGFR 突變類型的85%～90%[1]。

針對該EGFR 基因突變，臨床上酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）為晚期EGFR 敏感型突變的NSCLC 患者的一線用藥。而隨著表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的廣泛應用，不可避免地出現(xiàn)了耐藥突變，其中最常見的為T790M 突變，奧希替尼是目前唯一一個獲得認可的針對伴有T790M 突變的NSCLC 患者的第三代TKI[2]。然而，不幸的是，經(jīng)奧希替尼治療后的患者，在一段時間后，再次出現(xiàn)了耐藥性，成為目前困擾晚期NSCLC 治療的一大難題，本文就EGFR 敏感型突變且合并T790M 耐藥突變的NSCLC 患者的治療及在治療過程中出現(xiàn)的耐藥機制進行綜述。

1 EGFR-TKI基因敏感型突變

EGFR-TKI 基因敏感型突變于2004 年在吉非替尼和厄洛替尼的臨床試驗中被發(fā)現(xiàn)[3]。該突變在非鱗-非小細胞肺癌白種人患者中占比10%～20%，在亞洲患者中約占一半。EGFR 突變的頻率在NSCLC 患者中隨年齡上升而增加，尤其在合并L858R 突變患者中，該趨勢更加明顯[3]。EGFR 屬于受體酪氨酸激酶家族，可見于正常上皮細胞及惡性上皮細胞中，是一種具有激酶活性的跨膜蛋白，當胞外配體與受體結(jié)合后，二者形成不對稱二聚體，同時催化ATP 的磷酸集團轉(zhuǎn)移至酪氨酸殘基上，通過RAS/RAF/MAPK 通路及PI3K/PKB 通路將信號轉(zhuǎn)至胞內(nèi)[4]。

在所有EGFR 敏感型突變中，有兩種突變最為重要：19 號外顯子缺失（Ex19del）和21 號外顯子上的L858R，即亮氨酸被精氨酸替換，二者占據(jù)臨床上EGFR 突變類型的90%[5]。有研究表明在EGFR敏感型突變類型中，合并L858R 突變的患者多為老年人，這也是它的臨床特征之一，另外，多個臨床試驗證明，合并L858R 敏感型突變的NSCLC 患者對多代EGFR-TKIs 的反應性均要低于合并Ex19del的患者[3，6-8]。除了上述兩種突變之外，約10%的NSCLC 患者中還存在EGFR 罕見突變，如G719X，L861Q，S786L 等，有研究表明，奧希替尼對該類罕見突變的客觀反應率為50%，患者中位無進展生存期（PFS）為8.2 個月[9]。

2 T790M突變

對于攜帶EGFR-TKI 致敏突變的Ⅳ期NSCLC患者，2017 年美國腫瘤學會指南推薦第一代酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼及第二代阿法替尼作為一線治療藥物（證據(jù)等級：高，推薦強度：強）[10]，之后2018 年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）也將上述三種TKI 推薦為伴EGFR 突變的晚期NSCLC 患者的一線用藥[11]。已有多項臨床試驗證實，第一代或第二代TKI 對于晚期伴EGFR 敏感型突變的NSCLC 患者，無論是在西方歐洲群體還是在亞洲患者群體中，其PFS 都有明顯提高[12-14]，且患者中位PFS 與ECOG 體力狀態(tài)評分呈負相關[12]。此外，對于EGFR 突變陰性的患者群體，標準化療組要優(yōu)于吉非替尼組，表現(xiàn)在標準化療組的客觀反應率為23.5%，而吉非替尼組為1.1%，這也再次證明了在晚期NSCLC 患者治療前，基因檢測對于治療方案選擇的重要意義[8]。國內(nèi)有學者研究第一代TKI中吉非替尼與厄洛替尼在EGFR 突變患者中的療效差異，結(jié)果顯示吉非替尼組中位PFS 為8.0 個月，厄洛替尼組為10.0 個月（P=0.293），二者并無明顯統(tǒng)計學差異[15]，叢日楠等[16]比較了晚期NSCLC 患者對吉非替尼、厄洛替尼及?？颂婺岬姆磻?，結(jié)果顯示不同組別之間的客觀有效率和疾病控制率并無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05），但Ex19del 突變的患者較L858R 突變型在厄洛替尼組略顯優(yōu)勢。

盡管第一代、第二代EGFR-TKIs 給晚期非小細胞肺癌患者帶來巨大的臨床益處，但隨著時間推移，在9～12 個月后絕大部分患者都出現(xiàn)了耐藥，其中最主要的一種是T790M 突變，占50%～60%[17]，即編碼EGFR 的20 號外顯子790 位點蘇氨酸取代蛋氨酸，其介導的耐藥機制曾經(jīng)的主流觀點認為是由于蘇氨酸通過改變空間位阻來影響第一代TKIs 與EGFR 的結(jié)合，但這很難解釋該突變型仍對不可逆性抑制劑敏感這一事實。有研究團隊進一步研究證實，EGFR 致癌突變降低了ATP 與酪氨酸殘基的親和力，這就為TKI 打開了“治療窗口”，當T790M突變與EGFR 突變共存時，T790M 突變會降低ATP的米氏常數(shù)（Km[ATP]），并將ATP 親和力恢復到了野生型水平，也就關閉了此“治療窗口”，從而降低了第一代、第二代EGFR-TKIs 的效力[18]。

3 T790M突變型耐藥的治療

3.1 奧希替尼單藥治療 奧希替尼，作為曾經(jīng)唯一一個獲得認可用于晚期NSCLC 的第三代TKI，其主要機制是選擇性作用于EGFR 突變和T790M 突變，通過與EGFR 敏感突變上ATP 位點的C797 殘基形成共價鍵發(fā)揮作用[2]，其臨床效果已得到廣泛研究證實[19-21]。針對EGFR 敏感型突變伴T790M 突變的患者，目前仍推薦奧希替尼作為其一線治療藥物，且無論是否存在T790M 突變。在TREM-Study試驗中，同時合并T790M 突變的EGFR 致敏突變型NSCLC 患者與T790M 陰性的客觀緩解率分別為60%和28%，PFS 分別為10.8 個月與5.1 個月[20]，表明合并T790M 突變的患者對奧希替尼的反應性更好，此外該研究結(jié)果還表明無論是否存在T790M突變，Ex19del 隊列患者的應答率、PFS 及總體生存期（OS）均要好于L858R 突變的患者，這與上述第一、二代TKIs 更傾向于Ex19del 一致[6，8]。在一項納入419 例伴有EGFR-T790M 敏感型突變的NSCLC 患者的試驗中[22]，證實奧希替尼組相比培美曲塞加鉑劑療法更能使患者獲益，其中位PFS 分別為10.1 個月和4.4 個月，相對危險比為0.30。在最近的ADAURA 試驗中，Wu 等[23]也再次證實奧希替尼治療相較于安慰劑組，其中位無病生存期分別為22.1 個月和14.9 個月。在24 個月時奧希替尼組和安慰劑組的無病生存率分別為90%和44%，疾病復發(fā)或死亡總風險比為0.17[99.06%CI（0.11，0.26），P<0.001]，相當于降低了87%疾病復發(fā)或死亡風險，意味著奧希替尼能夠使患者獲得更大的臨床益處。且有研究證實雖然奧希替尼相較于吉非替尼、厄洛替尼治療時間更長，但不良反應卻與二者類似，臨床獲益反而更大[7，24-25]。在一項納入411 例患者的研究中，奧希替尼作為二線甚至三線及以上的藥物治療EGFR-T790M 突變的NSCLC 患者，客觀反應率為66.0%，中位PFS 為9.9 個月，表明即使奧希替尼作為二線或三線治療手段，仍能夠延長癌癥晚期患者的無病生存期，提高其生存質(zhì)量[21]。有研究報道在對第一、二代TKI 耐藥的EGFR-T790M 突變的NSCLC 患者中再次應用奧希替尼，仍可以使患者從中獲益，有趣的是，該研究將TKIs 耐藥的患者分為兩組，A 組在接受奧希替尼治療前先行化療，B 組直接使用奧希替尼治療，結(jié)果顯示兩組在疾病控制率（DCR）上有顯著差異，即A 組VS B 組為94.4% VS 77.5%，證實奧希替尼治療前化療可能使患者獲得更大臨床益處[26]。

3.2 奧希替尼與其他藥物聯(lián)合 隨著奧希替尼在臨床的廣泛使用，也有臨床學者在探索奧希替尼聯(lián)合其他化療藥物的新療法。Yang 等[27]研究表明，奧希替尼聯(lián)合PD-L1 單抗（Durvalumab，德魯單抗）與奧希替尼單藥治療EGFR-T790M 陽性的NSCLC患者，前者并沒有表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，且有報道表示在奧希替尼與德魯單抗聯(lián)合治療過程中，出現(xiàn)了類間質(zhì)性肺疾病的不良事件，如TATTON 試驗中該不良事件發(fā)生率為22%（5/23），該試驗還證明了奧希替尼可以與司美替尼（Selumetinib）、沃利替尼（Savolitinib）聯(lián)合，其客觀反應率（ORR）分別為42%，44%[28]。有研究報道，在一項Ⅰ/Ⅱ期試驗中（NCT02803203）中，奧希替尼聯(lián)合抗血小板生成藥物貝伐珠單抗治療其12 個月的無進展生存率為76%，中位PFS 為19.0 個月[29]。

3.3 針對中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者 有研究顯示，高達40%接受EGFR-TKI 治療的非小細胞肺癌伴EGFR敏感突變合并T790M 突變的患者會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進展，表現(xiàn)為腦轉(zhuǎn)移（BM）或軟腦膜轉(zhuǎn)移（LM），BM 患者總體生存期可達12.0 個月[30]，而LM 患者則通常少于3.0 個月[31]。有研究采取奧希替尼160 mg/d 治療EGFR-T790M 敏感突變伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者，觀察到BM 和LM 患者的疾病控制率分別為77.5%和92.5%，中位PFS 分別為7.6 個月和8.0 個月，中位總體生存期為16.9 個月和13.3 個月，且不良反應多為1、2 級，如食欲不振、腹瀉等，故奧希替尼160 mg/d 能使NSCLC 伴中樞轉(zhuǎn)移患者臨床獲益，且仍具備較好安全性[32]。此外，ADAURA 試驗結(jié)果也表明在試驗的第24 個月時，奧希替尼組與安慰劑組中無中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病復發(fā)/死亡的概率分別為98%和85%，總危險比為0.18，表明奧希替尼能夠明顯降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病的發(fā)病或致死風險[23]。

3.4 阿美替尼（Almonertinib）2020 年3 月19 日阿美替尼在我國被正式批準用于晚期EGFR-T790M突變的NSCLC 患者[33]。在一項試驗中，244 例患者接受了阿美替尼治療，總體反應率為68.9%，中位PFS 為12.3 個月，疾病控制率93.4%，且在伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（CNS）的患者中，其總體反應率、中位無進展生存期和疾病控制率分別達到了60.9%、10.8 個月和91.3%，這證實了阿美替尼確實能夠在使TKI 治療后仍出現(xiàn)疾病進展的，且伴有EGFRT790M 敏感型突變的NSCLC 患者從中獲益，且對伴有CNS 的患者效果可觀[34]。文中還提到阿美替尼用于TKI 治療后仍出現(xiàn)進展的NSCLC 患者，其客觀反應率為50%，疾病控制率為92%，中位無病進展期為11.0 個月，仍能使患者從中獲益[34]。阿美替尼的獲批對于EGFR-T790M 突變的NSCLC 患者來說，多了一種臨床選擇，有利于打破唯奧希替尼可用的局面。有報道提出，阿美替尼在奧希替尼引發(fā)間質(zhì)性肺疾病的患者中，仍能帶來臨床益處[35]。

4 奧希替尼的耐藥機制

NSCLC 的分子異質(zhì)性實質(zhì)上影響了奧希替尼耐藥的機制，進而導致了如今復雜繁多的廣譜耐藥變異[2]。同時，在奧希替尼耐藥的樣本中還發(fā)現(xiàn)有不同耐藥機制共存的情況，這使得臨床上治療方案的制定變得更為復雜，因此重復進行組織活檢及血漿中基因型的測定在揭示耐藥機制和制訂治療方案的過程中尤為重要。目前，國際社會將奧希替尼耐藥機制大致分為兩類：EGFR 依賴型和EGFR 非依賴型。

4.1 EGFR 依賴型耐藥 有研究表明，在奧希替尼作為二線治療的過程中，患者出現(xiàn)了耐藥及疾病進展，對樣本血漿進行次代基因測序（NGS），發(fā)現(xiàn)21%的樣本在EGFR-T790M 突變的基礎上發(fā)生了第三代突變，以C797S 為主（14%）[2]，而有49%的患者出現(xiàn)了T790M 的缺失，T790M 缺失突變易被誤認為對第一代TKIs 再次敏感，然而事實卻并不是如此。Oxnard 等[36]的研究表明，T790M 突變的缺失通常出現(xiàn)在早期耐藥的樣本中，且經(jīng)常合并其他競爭性耐藥機制，而保留T790M 突變的樣本，其耐藥出現(xiàn)的時間相對較晚，其停藥前持續(xù)服藥時間（time to treatment discontinuation，TTD）分別為15.2 個月和6.1 個月。因此推測T790M 突變?nèi)笔碌哪退?，臨床獲益更小。

4.1.1 C797S 突變 有報道提出，當奧希替尼作為二線治療時，C797S 突變成為繼間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，MET）擴增之外（19%），第二常見的耐藥機制（7%）[37-38]。C797S 突變，即ATP 結(jié)合位點內(nèi)的797 號密碼子絲氨酸取代了半胱氨酸，導致奧希替尼與突變的EGFR 之間的共價鍵消失，進而引起奧希替尼耐藥[39-40]。此外有學者提出，對于存在C797S 突變的患者來說，測定其與T790M 突變的共存狀態(tài)對后續(xù)治療有指導意義，已有若干報道表明，當T790M 與C797S 二者處于反式突變狀態(tài)時，聯(lián)合第一代和第三代TKIs 能夠使患者獲益[39，41-42]。但是當二者處于順式突變時則對聯(lián)合或單藥治療均耐藥[42]。

4.1.2 G796 突變 除C797S 突變外，還有許多罕見的EGFR 點突變，根據(jù)蛋白結(jié)構(gòu)預測，與C797相鄰的G796，可發(fā)生溶劑前沿突變[37]：G796R、G796S、G796D，其中G796R 突變不僅在空間上阻礙奧希替尼與突變基因的結(jié)合，并且由于親水性基團阻礙了藥物的疏水區(qū)域，故結(jié)合需要消耗更多能量[43]。G796S 突變可以在溶劑前沿干擾奧希替尼芳香環(huán)，阻止其與突變基因的激酶區(qū)域結(jié)合，進而導致耐藥[40]。

4.1.3 L792、L718 突變 EGFR 蛋白激酶結(jié)構(gòu)域中有一個氨基末端（N-端）和一個更大的羧基末端（C-端），二者通過激酶的鉸鏈區(qū)鏈接，該區(qū)域的L792 突變可在空間上干擾奧希替尼苯環(huán)上的甲氧基，并破壞其與激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合。據(jù)報道L792 突變常與其他EGFR 突變共存，且通常與T790M 突變順式存在，與G796/C797 反式存在[40]。也有報道指出，L718 突變可能也參與奧希替尼的耐藥機制[41-42]，結(jié)構(gòu)分析提示奧希替尼與EGFR 形成了共晶結(jié)構(gòu)，其中L718 和G796 殘基構(gòu)成了一個窄的疏水夾層，而奧希替尼溶劑前沿的芳香環(huán)位于其中，使其不能與激酶的相應結(jié)構(gòu)域結(jié)合，進而導致耐藥[40]，有研究報道，阿法替尼對奧希替尼治療后仍出現(xiàn)的LM伴L718Q 突變的NSCLC 患者有效[43]。

4.1.4 G724 突變、Exon20 突變 有報道指出，奧希替尼治療過程中，在EGFR 激酶結(jié)構(gòu)域的“P-環(huán)”中發(fā)現(xiàn)了G724S 突變[44]，進一步的結(jié)構(gòu)分析表明，此類突變會影響受體構(gòu)象變化，進而影響奧希替尼與受體的結(jié)合[45]。有趣的是，有研究發(fā)現(xiàn)G724 突變僅存在Exon19Del 的EGFR-T790M 突變患者中，而非L858R，且伴Exon19Del 的EGFR-T790M 突變患者在體外仍保留了對吉非替尼的敏感性[46]。除了上述的耐藥突變，還有一些發(fā)生在Exon20 上的罕見突變可見于一線或二線奧希替尼治療后，如S768L、Exon20ins 突變等[38]。其中EGFR-Exon20ins 突變的NSCLC 患者對TKIs 不敏感其耐藥機制是此類突變誘導產(chǎn)生了藥物結(jié)合口袋與TKIs 之間的空間位阻，影響了二者的結(jié)合過程[47]。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)第一、二代TKIs 治療后，合并經(jīng)典EGFR 突變（L858R 突變或者Exon19del 突變）的NSCLC 患者相較于合并Exon20ins 突變的，其中位PFS 要更長（14.0 個月VS 2.0 個月，P<0.001）[48]。

4.1.5 EGFR 基因擴增 在奧希替尼二線治療中，野生型EGFR 等位基因擴增構(gòu)成了一種新的耐藥機制[49-50]，Kim 等[5]研究中發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)奧希替尼治療后再次出現(xiàn)疾病進展的患者中，其腫瘤組織中的EGFR mRNA 表達增加。

4.2 EGFR-非依賴性耐藥 由EGFR-非依賴性機制介導的奧希替尼耐藥，主要是通過替代旁路激活、組織轉(zhuǎn)化等方式，且此類耐藥機制可以同時發(fā)生在同一腫瘤組織中，也可合并EGFR 三代突變，這也是TKI 治療后腫瘤演變愈加復雜的原因之一[2]。

4.2.1 MET 突變 MET 擴增是旁路激活的最常見機制，也是TKI 獲得性耐藥的機制之一，它是通過持續(xù)激活EGFR 下游信號通路，如MAPK、STAT 及PI3K-Akt 等，而不依賴與EGFR 本身的激活，如前所述，當奧希替尼作為一線治療時，MET 擴增是最常見的耐藥機制，約占19%[38]。此外，MET 擴增也可能是奧希替尼固有耐藥的潛在機制之一。幾項臨床前研究表明，聯(lián)合間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)換因子（C-MET）抑制劑，如環(huán)唑替尼和奧希替尼有可能克服伴有MET 擴增的奧希替尼耐藥[51-52]。此外，有臨床研究報道稱，在奧希替尼二線治療失敗后，患者出現(xiàn)了Exon14 跳躍突變的情況，此類患者對單純MET靶向藥物治療沒有反應，但對奧希替尼和克唑替尼聯(lián)合治療仍有較好反應性[53]。有臨床報道一例合并Exon14 跳躍突變的NSCLC 患者以克唑替尼作為一線治療，8 個月后選擇卡博替尼作為二線用藥，患者得到部分緩解（partial regression，PR），其總生存期已超過12 個月[54]。最近有報道顯示，埃萬妥單抗（Amivantamab）可以特異性作用于EGFR/cMET 靶點，起到抗腫瘤作用[27]。

4.2.2 HER2 突變 由HER2 編碼的RrbB2 是一種酪氨酸激酶受體，屬于EGFR 家族成員，可以激活下游的MAPK-MEK-ERK 通路和PI3K-AKt 通路，進而介導細胞的生長分化。HER2 突變包括Exon20突變，跨膜結(jié)構(gòu)域突變，HER2 擴增和蛋白過量表達等，其中Exon20 突變約占EGFR-HER2 突變患者的90%[55]。一項研究表明，HER2 Exon20ins 突變使得“藥物結(jié)合口袋”縮小，進而限制了一些體積大且靈活性低的TKI 抑制劑與相應位點的結(jié)合，這可能是其潛在的耐藥機制之一，而波齊替尼由于其體積更小且具備更好的靈活性，可以結(jié)合到Exon20ins 突變的藥物結(jié)合口袋當中，以此克服Exon20ins 突變導致的空間位阻[48]。

4.2.3 RAS-MAPK 通路激活 RAS-MAPK 通路的異常激活可導致EGFR 敏感型突變的NSCLC 患者對奧希替尼耐藥。Ortiz-cuaran 等[52]在奧希替尼二線治療NSCLC 患者過程中重復組織活檢時發(fā)現(xiàn)有KRAS G12S 突變。有研究指出，在奧希替尼耐藥環(huán)節(jié)，3%的樣本中出現(xiàn)了BRAF V600E 突變且參與了耐藥過程，值得注意的是，對奧希替尼耐藥的BRAF V600E 突變型細胞系，對奧希替尼和康奈替尼（Encorafenib）聯(lián)合治療敏感[56]。

4.2.4 PI3K 通路激活 PI3K 旁路激活可通過PI3K突變/擴增和PTEN（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten）缺失介導耐藥的發(fā)生[57-58]，PIK3CA 突變通常發(fā)生在Exon9 和Exon20 的熱點區(qū)域，與PI3K 的催化亞基p110α的螺旋結(jié)構(gòu)域和激酶結(jié)構(gòu)域相對應，此類突變可導致PI3K 活性的構(gòu)成性激活、AKT 磷酸化和下游mTORc1 的激活，進而參與耐藥過程[57]。有研究表示PIK3CA E545K 突變的過量表達參與了對奧希替尼的耐藥過程，其半抑制濃度（IC50）從25 nmol/L升高到了67 nmol/L[59]，表明突變細胞對奧希替尼產(chǎn)生了抗性。PTEN 基因作為腫瘤抑制因子，可以代謝磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）的脂質(zhì)產(chǎn)物磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3），進而抑制PI3K/AKT/mTOR 信號通路的激活。而當PTEN 缺乏時，該通路過度激活，導致細胞增殖。有研究表明，在接受一線TKI治療的EGFR 敏感型NSCLC 患者中，伴有PTENdel的患者其中位PFS 為6.0 個月，而不伴有PTENdel的患者其中位PFS 達18.0 個月[60]。且與大多數(shù)致癌驅(qū)動基因之間互斥相反，PIK3CA 可與其他致癌基因突變共存于NSCLC 患者。

4.2.5 組織學和表型轉(zhuǎn)化 在NSCLC 患者中，有4%～15%患者發(fā)生了小細胞肺癌（SCLC）轉(zhuǎn)化，這是一種已知的對第一代TKI 的耐藥機制，可以顯著影響患者的預后，據(jù)報道，組織學轉(zhuǎn)化也被認為是奧希替尼耐藥的原因之一[61-63]。Lee 等[64]表明，失活的抑癌基因RB1 和TP53 是發(fā)生組織轉(zhuǎn)化的易感因素，因此伴有TP53 和RB1 失活的NSCLC 患者應該在病程中關注是否存在轉(zhuǎn)化趨勢。

5 結(jié)語

目前TKIs 在晚期非小細胞肺癌患者的治療過程中越來越成為不可或缺的一部分，針對伴有EGFR敏感型突變的患者，TKIs 能夠使其顯著獲益，但隨著時間推移，不論是對第一代還是第二代TKI，患者總是不可避免的產(chǎn)生抗藥性。目前針對一線TKI治療后產(chǎn)生耐藥性尤其同時伴有T790M 突變的患者，臨床上推薦奧希替尼作為其一線用藥，其療效已在多項臨床研究中得到認可。2020 年在我國獲批的阿美替尼對于伴有EGFR-T790M 突變的晚期NSCLC 也有較好療效，且有報道表明，針對奧希替尼治療過程中出現(xiàn)不良反應事件，如間質(zhì)性肺炎的晚期NSCLC 患者，改用阿美替尼可繼續(xù)延長患者PFS，但阿美替尼能否成為奧希替尼治療后的二線用藥，尚缺乏足夠臨床數(shù)據(jù)支持。故目前針對奧希替尼產(chǎn)生耐藥的患者，除傳統(tǒng)放療、化療之外，尚無更有針對性的方法。

針對奧希替尼耐藥機制，目前尚未完全闡明，目前主流觀點將其分為EGFR 依賴型耐藥和非依賴型耐藥。本文將其簡要分為空間位阻型耐藥和信號通路異常激活型耐藥，前者主要包括：C797S 突變，該突變破壞了奧希替尼與突變型EGFR 之間的共價鍵，導致其結(jié)合障礙；作為與C797S 相鄰的G796R突變不僅會在空間上阻礙奧希替尼與EGFR 結(jié)合位點結(jié)合，還會增加該過程能耗，從而導致耐藥；L792 突變可在空間上干擾奧希替尼苯環(huán)上的甲氧基，破壞其與激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合；L718 可與G796形成窄的疏水夾層，包裹奧希替尼溶劑前沿的芳香環(huán)，干擾其與相應結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，進而導致耐藥；僅繼發(fā)于Exon19del 的G724S 突變，可影響受體結(jié)構(gòu)，進而影響其與奧希替尼的結(jié)合過程；HER2-Exon20ins 突變，可使“藥物結(jié)合口袋”縮小，進而限制某些體積較大且靈活性差的TKIs。有報道提出，波齊替尼憑借較小的分子量和較高靈活性，可以克服此種突變帶來的耐藥，進而使患者從中獲益[48]。信號通路異常激活所致耐藥，主要有MET 擴增，它作為奧希替尼最為常見的耐藥機制，主要通過持續(xù)激活EGFR 下游信號通路，而并不依賴EGFR 其本身的激活。有報道稱，針對此種突變，奧希替尼聯(lián)合MET 抑制劑（環(huán)唑替尼）有可能克服此種耐藥[51-52]；Ras-MAPK 通路異常激活，PI3K 通路異常激活及RB 基因，TP53 失活所致的細胞異常增殖，均有可能參與奧希替尼的耐藥過程。除此之外，尚有一些暫時無法分類的異常突變，如EGFR 的擴增，有研究表示，在奧希替尼耐藥患者中，可檢測出EGFR 的高表達，但其具體耐藥機制尚不明朗[5]。

自TKI 問世以來，伴EGFR 敏感型突變的晚期NSCLC 患者PFS 不斷延長，隨之而來的耐藥突變也越來越多，且耐藥突變常合并存在，這為治療方法的選擇提出了挑戰(zhàn)，故治療期間重復突變基因檢測重要性不言而喻，相信隨著基礎研究的不斷進展及對分子結(jié)構(gòu)認識的不斷深入，針對突變基因所致的NSCLC 患者的治療手段會越來越豐富，患者也必將從中獲得更大的臨床益處。此外隨著分子研究的不斷深入，藥物針對性越來越強，而突變類型也越來越復雜多變，故靶向治療是否在治療患者的同時也促進了基因突變這一問題值得深思。